章 娟，吳洪斌，翟 青(復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院藥劑科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032)

藥品不良反應(ADR)是在正常用法與用量下與用藥目的無關的有害反應?？鼓[瘤藥具有不同程度的不良反應，不僅影響治療效果和生活質量，嚴重時甚至危及患者生命［1］。本文通過對我院2009年1月—2010年12月上報的222例抗腫瘤藥的ADR報告進行回顧性分析評價，以了解我院抗腫瘤藥ADR發(fā)生的特點及規(guī)律，加強臨床安全用藥的指導，做到及早預防、正確處理，進一步提高臨床合理用藥水平。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集我院2009年1月—2010年12月上報的222例抗腫瘤藥ADR報告，均為國家藥品不良反應監(jiān)測中心評價的有效報告。

1.2 方法

對222例抗腫瘤藥ADR報告按患者基本情況、原發(fā)疾病類型、抗腫瘤藥類別、ADR的臨床表現(xiàn)和累及器官和(或)系統(tǒng)進行匯總統(tǒng)計分析［2］。

2 結果

2.1 患者基本情況

2.1.1 性別與年齡分布:222例抗腫瘤藥ADR報告中，男性63例(占28.38%)，女性159例(占71.62%);年齡為24～90歲，平均年齡為54.32歲，中年(41～60歲)患者居多，構成比近60%，見表1。

表1 ADR患者性別與年齡分布情況(例)Tab1 Distribution of patients’age and gender of the patients with ADR(cases)

2.1.2 疾病分布:222例抗腫瘤藥ADR報告中，原患疾病為消化系統(tǒng)腫瘤有 105例(47.30%)，其中大腸癌 83例(37.39%);其次為女性生殖系統(tǒng)腫瘤59例(26.58%)，第3位是乳腺癌36例(16.22%)，見表2。

表2 ADR患者原患疾病分布情況(例)Tab2 Distribution of primary diseases of the patients with ADR(cases)

2.1.3 關聯(lián)性評價:根據(jù)衛(wèi)生部監(jiān)測中心的ADR關聯(lián)性評判標準，分為“肯定、很可能、可能、可能無關、待評價、無法評價”。222例抗腫瘤藥 ADR報告中評為“肯定”166例(74.77%)，“很可能”18例 (8.11%)，“可能”32例(14.41%)，“可能無關”2例(0.90%)，“待評價”4例(1.80%)。

2.2 ADR涉及的抗腫瘤藥的種類及構成比

對222例ADR報告中涉及的抗腫瘤藥進行分類統(tǒng)計，共涉及到14種抗腫瘤藥，居第1位的是鉑類藥146例(65.77%)，其次為紫杉醇類藥49例(22.07%)，氟嘧啶類藥(卡培他濱片)居第3位，共計12例(5.41%)，見表3。

表3 ADR涉及各抗腫瘤藥種類及構成比Tab3 Categories and constituent ratio of ADR-involved antitumor drugs

2.3 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

222例ADR報告中，219例(98.65%)屬一般性ADR，程度均為輕至中度，其中發(fā)生率前3位的表現(xiàn)為胸悶、潮紅和瘙癢。嚴重的ADR有3例，包括過敏性休克2例，分別由紫杉醇注射液和注射用鹽酸吉西他濱(健擇)引起;心臟停搏、昏厥1例，由注射用奧沙利鉑引起。經(jīng)對癥及時處理后都好轉，對原患疾病沒有造成影響。ADR累及的器官和(或)系統(tǒng)主要為神經(jīng)系統(tǒng)損傷84例(25.53%)，循環(huán)系統(tǒng)損傷74例(22.50%)，皮膚及其附件系統(tǒng)損傷66例(20.06%)。鉑類和紫杉醇類藥損害器官和(或)系統(tǒng)最多，見表4，ADR累及多個器官和(或)系統(tǒng)的，均分別進行統(tǒng)計，故合計例數(shù)＞222例。

2.4 發(fā)生ADR后再次使用懷疑藥品情況

222例ADR中，未再使用懷疑藥品83例(37.39%);再次使用懷疑藥品發(fā)生同樣ADR為13例(5.86%);再次使用懷疑藥品未發(fā)生同樣ADR為97例(43.69%);19例(8.56%)是否再次使用懷疑藥品情況不明。

3 討論

3.1 性別與年齡

222例ADR報告中，女性發(fā)生率(71.62%)遠高于男性(28.38%)，這和患者所患疾病有關。我院是上海市唯一的腫瘤?？迫壖椎柔t(yī)院，乳腺腫瘤科、婦科腫瘤以及消化道腫瘤科是特色科室，患者多，尤其女性患者較多，所以ADR報告中女性占絕大多數(shù)。年齡分布上，多集中于41～60歲的中年人，這個年齡段也是腫瘤的高發(fā)階段，中位年齡在54歲［2，3］，近年來惡性腫瘤有逐漸年輕化趨勢，所以對青壯年惡性腫瘤患者的ADR監(jiān)測工作應予以關注。

表4 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)ADR-involved organs and(or)systems and clinical manifestation

3.2 抗腫瘤藥種類

222例ADR報告共涉及抗腫瘤藥14種，前3位分別是鉑類藥(146例)，紫杉醇類藥(49例)，氟嘧啶類藥(卡培他濱片12例)。奧沙利鉑、卡培他濱是消化道腫瘤尤其是大腸癌的一線治療藥物，療效明確。紫杉醇、多西他賽、奈達鉑、卡鉑、順鉑是乳腺癌、婦科腫瘤和頭頸部腫瘤的一線治療藥物，此類藥物在我院臨床應用范圍廣，使用頻率高，用量大，因而其ADR發(fā)生的比例也相對較高。同時，鉑類和紫杉醇類引起的ADR多表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)和消化系統(tǒng)癥狀［4-6］，如發(fā)熱、胸悶、頭痛、惡心及神經(jīng)毒性等，并多發(fā)生于用藥過程中，ADR的關聯(lián)性易于判定，故這3種藥物ADR呈報率相對較高。因此臨床選用此類抗腫瘤藥時，應對其ADR予以重視，尤其應詳細詢問患者用藥史，給藥過程中要密切關注患者用藥反應。

3.3 臨床表現(xiàn)

222例ADR報告以神經(jīng)系統(tǒng)損傷最常見(84例次)，主要臨床表現(xiàn)為頭暈、發(fā)熱、出汗、臉色蒼白、口舌麻木、震顫、意識模糊等感覺障礙?？鼓[瘤藥進入人體后易引起發(fā)熱，主要通過激活并釋放內(nèi)源性致熱源;此類藥物引起腫瘤細胞大量壞死脫落也是造成發(fā)熱等癥狀的重要原因［5］。發(fā)熱癥狀通常于輸注過程中發(fā)生，停藥后體溫恢復正常。該反應的臨床表現(xiàn)較明顯，容易引起臨床重視。

循環(huán)系統(tǒng)損傷74例次，主要在心臟毒性、血管損傷和骨髓抑制，臨床表現(xiàn)為胸悶、胸痛、心悸、氣急、暈厥、心臟停搏、白細胞計數(shù)減少等，大多數(shù)抗腫瘤藥均有此類ADR［4］。但222例ADR中，此類損傷占得比例并不是最高，可能存在漏報，因為ADR涉及的大多數(shù)為化療患者，血常規(guī)報告未能及時獲取，病房中相關ADR上報工作未及時跟進。

消化系統(tǒng)損傷33例次，消化系統(tǒng)是化療藥物引起的早期最常見的毒性［7］，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等癥狀，這種損傷一般可以在化療前服用止吐藥或者胃黏膜保護劑進行預防。

抗腫瘤藥的過敏反應時常發(fā)生，程度一般輕至中度，如紫杉醇類藥和奧沙利鉑的過敏反應發(fā)生率高，主要臨床表現(xiàn)為瘙癢、皮疹、蕁麻疹等，為防止出現(xiàn)嚴重過敏反應，通常需要在化療前采取相應的預防措施，如紫杉醇類藥化療前常規(guī)使用地塞米松、抗組胺藥和西咪替丁;有過敏體質的患者在使用奧沙利鉑時也需常規(guī)靜脈使用地塞米松5～10 mg預防，且在用藥期間需密切觀察［8-10］。

氟嘧啶類藥(卡培他濱)容易出現(xiàn)皮膚色素沉著和手足綜合征，手足綜合征是由于化療藥物在手足毛細血管部位滲出致周圍組織損傷的不良反應，停藥后癥狀逐漸消退，口服大劑量維生素 B6片可減輕癥狀［11，12］。

222例ADR中，嚴重的有3例，表現(xiàn)為過敏性休克2例，分別由紫杉醇注射液、注射用鹽酸吉西他濱(健擇)引起;心臟停搏、昏厥1例，由注射用奧沙利鉑引起。紫杉醇過敏反應發(fā)生率為39%，其中嚴重過敏反應發(fā)生率2%［9］，常發(fā)生在用藥2～3 min，根據(jù)ADR發(fā)生過程來看，預防措施也合乎規(guī)范，可能由于個體差異等因素導致嚴重ADR發(fā)生;奧沙利鉑的ADR主要為神經(jīng)毒性和過敏反應，神經(jīng)毒性發(fā)生率為82%，過敏反應發(fā)生率為12%，僅有1% ～2%的患者出現(xiàn)為3或4級嚴重癥狀，該例患者出現(xiàn)心臟停搏、昏厥，視為新的嚴重的ADR，國內(nèi)外較罕見，在以后的監(jiān)測中應引起高度重視［13］。鹽酸吉西他濱(健擇)引起的過敏反應通常為輕度，非劑量性毒性，常規(guī)對癥治療都能有效控制，但也有例外，小于1%的患者可發(fā)生嚴重過敏反應，一旦遇到嚴重過敏反應的患者，常規(guī)處理為靜脈給予腎上腺素和地塞米松、苯海拉明等抗過敏藥，及時給予氧氣吸入，并作相應其他對癥處理［14］。

大部分抗腫瘤藥在殺傷腫瘤細胞的同時，對正常組織細胞、器官不可避免地產(chǎn)生損害或毒副作用，而這些毒性反應很多是可以預測的，臨床使用時要注意密切監(jiān)測，同時做好相應的防治措施，最大限度地提高療效，并減少ADR的發(fā)生。只有充分地了解抗腫瘤藥的不良反應和掌握防治措施，加強ADR的監(jiān)測，及時上報，尤其注意抗腫瘤藥嚴重的和新的ADR信息的溝通和交流，才能更加合理地使用抗腫瘤藥，提高患者的生活質量。

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