王江寧 昌莉麗* 孫 帥 吳曉雯

（1 徐州市中心醫(yī)院藥劑科，江蘇 徐州 221009；2 徐州生物工程職業(yè)技術(shù)學(xué)院動物工程系，江蘇 徐州 221004）

藍(lán)蓮微丸成型工藝研究

王江寧1昌莉麗2* 孫 帥1吳曉雯1

（1 徐州市中心醫(yī)院藥劑科，江蘇 徐州 221009；2 徐州生物工程職業(yè)技術(shù)學(xué)院動物工程系，江蘇 徐州 221004）

目的建立藍(lán)蓮微丸的成型工藝。方法采用單因素實驗和正交實驗法選擇藍(lán)蓮微丸的成型工藝。結(jié)果取處方量50g（板藍(lán)根抗病毒物質(zhì)基礎(chǔ)組分結(jié)構(gòu)物和穿心蓮內(nèi)酯共占40%，α-乳糖占10%，微晶纖維素占50%），加30%乙醇適量，將物料混勻捏合制備成軟材，擠出轉(zhuǎn)速30Hz，滾圓轉(zhuǎn)速50Hz，滾圓時間5min。結(jié)論該方法準(zhǔn)確、穩(wěn)定，可作為藍(lán)蓮微丸的成型工藝。

藍(lán)蓮微丸；成型工藝；擠出滾圓

板藍(lán)根為一味傳統(tǒng)中藥，是十字花科植物菘藍(lán)Isatis indigotica Fort.的干燥根，味苦，性寒，有清熱解毒，涼血利咽功能。穿心蓮為爵床科植物Andrographis paniculata （Burm.f.）Nees的地上部分，是中藥抗病毒的首選藥物之一。根據(jù)多年的臨床經(jīng)驗，選用板藍(lán)根、穿心蓮組方，從傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)角度講，穿心蓮、板藍(lán)根均能疏風(fēng)透邪，清熱解毒；從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度看，二者均有明顯解毒、抗菌、抗病毒作用。

微丸劑[1]又稱小丸劑，是指直徑約為1mm，一般不超過2.5mm的小球狀口服劑型。本文將采用擠出滾圓法研究板藍(lán)根和穿心蓮組方制成微丸劑型的工藝，以更好地發(fā)揮二者的抗病毒活性，體現(xiàn)中藥用藥的特色。

1 儀器與材料

1.1 儀器

DHG-9030鼓風(fēng)干燥箱（上海精密儀器儀表有限公司）；球形微丸造粒機(jī)（上海華東理工大學(xué)）。

1.2 材料

板藍(lán)根抗病毒物質(zhì)基礎(chǔ)組分結(jié)構(gòu)物（自制）；穿心蓮內(nèi)酯（廣漢市克倫植物化工有限公司，批號：CZ－090216，純度≥99%）；微晶纖維素（常熟藥用輔料有限公司）；微粉硅膠（廣州人民化工廠生產(chǎn)）；淀粉（廣東西隴化工廠）；α-乳糖（汕頭市西隴化工廠有限公司）；硫酸鈣（中國醫(yī)藥（集團(tuán)）上?；瘜W(xué)試劑公司）。

2 方法與結(jié)果

2.1 制劑評價指標(biāo)

以成球性為指標(biāo)，測定微丸的圓整度、流動性和堆密度，篩選制劑的處方。

2.1.1 圓整度：測定微丸的平面臨界角，即將一定量的微丸置一平板上，將平板一側(cè)抬起，測量在微丸開始滾動前傾斜平面與水平面的夾角（Φ），該角越小，微丸的圓整度越好。

2.1.2 流動性：采用固定漏斗法測定休止角。休止角大小可反映微丸的流動性，同時又可間接反映其圓整度。休止角＜30°，說明微丸流動性良好。

2.1.3 堆密度：稱取一定量微丸（m），置于10mL的量筒中，從距桌面5cm處下落，連續(xù)操作3次，測定其體積（V），堆密度（D）按公式2.1計算求出。

2.2 制備工藝

按處方分別稱取一定量的板藍(lán)根結(jié)構(gòu)物、穿心蓮內(nèi)酯和藥用輔料，混勻，加潤濕劑不斷捏合，制成軟材。經(jīng)擠出篩板擠成直徑相同的條狀物；打開滾圓機(jī)，選擇轉(zhuǎn)速，將條狀物料置高速旋轉(zhuǎn)的滾圓機(jī)內(nèi)，直至顆粒滾制成丸；取出微丸，于50℃干燥4～5h，篩分，進(jìn)行工藝評價。

2.3 處方因素的研究

2.3.1 載藥量的篩選

本試驗分別取30%、35%、40%、45%和50%的載藥量（以板藍(lán)根結(jié)構(gòu)物和穿心蓮內(nèi)酯按照藥典用量混合均勻后的混合物計），以微晶纖維素為輔料，加入合適的潤濕劑使軟材性能達(dá)到最佳狀態(tài)時制備微丸，以微丸圓整度（以平面臨界角Φ表示）和成品收率為指標(biāo)考察載藥量對擠出滾圓制丸效果的影響。結(jié)果見表1。

表1 載藥量對微丸圓整度和收率的影響

由以上結(jié)果可知，隨著載藥量的增加，微丸的圓整度和收率都在不斷下降。當(dāng)載藥量達(dá)到45%時，成品收率只有76%。載藥量為40%時，成品收率高（＞90%），但微丸圓整度不佳。依據(jù)加入一定量的次輔料或改變潤濕劑可以在一定程度上調(diào)節(jié)軟材的性能，進(jìn)而改善微丸的圓整度。由此綜合考慮微丸的圓整度、成品收率和藥物的臨床使用量，將載藥量定為40%進(jìn)行研究。

2.3.2 次輔料選擇

次輔料對微丸圓整度有很大的影響。當(dāng)載藥量為40%時，以微晶纖維素為輔料，分別考察以淀粉、微粉硅膠、α-乳糖和硫酸鈣為次輔料，用量為總量的10%。稱取各物料總量50g，加適量潤濕劑混勻捏合制備軟材并經(jīng)擠出滾圓工藝制備微丸，以微丸的圓整度（以平面臨界角Φ表示）及微丸收率（f）加權(quán)綜合評分（f-2Φ），篩選最佳次輔料，結(jié)果見表2。

表2 次輔料對微丸圓整度和收率的影響

從表2可看出，次輔料的種類對微丸的圓整度和微丸收率有很大的影響，以α-乳糖為次輔料做出的微丸的圓整度、流動性較好，成品收率較高。

2.3.3 潤濕劑的選擇

本實驗取處方載藥量為40%，10%α-乳糖為次輔料，其余為微晶纖維素。分別考察加入水、30%乙醇、40%乙醇和50%乙醇為潤濕劑，以微丸的圓整度（以平面臨界角Φ表示）及微丸收率（f）加權(quán)綜合評分（f-2Φ），篩選最佳潤濕劑，結(jié)果見表3。

表3 潤濕劑對微丸圓整度和收率的影響

不同的潤濕劑對微丸的圓整度和成品收率影響顯著，水作為潤濕劑時，滾圓的時候容易粘壁；提高醇的濃度到50%時，微丸的質(zhì)量下降，以30%的乙醇作為潤濕劑最好，故最后確定加入30%的乙醇。

由此通過處方因素的考察，得出藍(lán)蓮微丸的最佳處方為：板藍(lán)根抗病毒物質(zhì)基礎(chǔ)組分結(jié)構(gòu)物和穿心蓮內(nèi)酯共占40%，α-乳糖占10%，微晶纖維素占50%，以30%乙醇為潤濕劑。

2.4 正交試驗法優(yōu)化藍(lán)蓮微丸成型工藝

2.4.1 正交實驗設(shè)計

由預(yù)試驗可知，影響擠出滾圓制丸工藝的主要因素為：①擠出轉(zhuǎn)速；②滾圓轉(zhuǎn)速；③滾圓時間。本試驗選擠出轉(zhuǎn)速（A）、滾圓轉(zhuǎn)速（B）、滾圓時間（C）三因素設(shè)立三水平，按L9（34）表設(shè)計正交試驗，作工藝條件的優(yōu)化篩選，正交設(shè)計表見4。

表4 正交試驗因素水平表

2.4.2 樣品制備

取處方量50g（板藍(lán)根結(jié)構(gòu)物和穿心蓮內(nèi)酯共占40%，α-乳糖占10%，微晶纖維素占50%），加30%乙醇適量，將物料混勻捏合制備成軟材并經(jīng)擠出滾圓工藝制備微丸。

2.4.3 正交試驗結(jié)果及分析

將選定的因素水平按正交表進(jìn)行實驗，以微丸的圓整度（以平面臨界角Φ表示）及成品微丸收率（f）加權(quán)綜合評分（f-2Φ），各因素和水平見表4，正交實驗結(jié)果見表5，方差分析表見6。

表5 正交實驗結(jié)果

表6 方差分析

由正交實驗表5結(jié)果可知，對成丸影響的順序為滾圓時間＞滾圓轉(zhuǎn)速＞擠出轉(zhuǎn)速。從正交結(jié)果看，最優(yōu)化條件為A3B2C1，即擠出轉(zhuǎn)速為40Hz，滾圓轉(zhuǎn)速為50Hz，滾圓時間為7min。但所選三種擠出轉(zhuǎn)速對成丸影響差別不大，一般選擇30Hz即可；滾圓轉(zhuǎn)速對成丸的影響主要是速度不能太大，滾圓速度過大會使成品收率降低，可能是速度太大，部分微丸會被打碎而損失；滾圓時間7min與5min對成丸的綜合分影響差別不大，而滾圓時間延長會導(dǎo)致微丸過硬，因此滾圓時間選擇5min即可。

由此通過對正交試驗的結(jié)果分析，藍(lán)蓮微丸制備的最佳工藝確定為：擠出轉(zhuǎn)速30Hz，滾圓轉(zhuǎn)速50Hz，滾圓時間5min。

3 討 論

擠出滾圓法制造球形顆粒是目前國內(nèi)外一種十分流行的造粒方法。具有很多優(yōu)點[2]，如生產(chǎn)能力大、設(shè)備磨損小、操作方便、成本低廉、造粒范圍廣、粒度分布窄、成品率高等。關(guān)于擠出滾圓法造粒機(jī)的基本原理，有兩種假說：①擠壓出來的條狀物料被整齊地切斷成圓柱形，其高度與圓柱直徑大體相等或略長一些，在造粒過程中圓柱體的棱角被墩圓，再被墩成啞鈴形，然后墩成橢球形，在滾制過程中被墩制成圓球[3]；②經(jīng)切斷后的圓柱形物料被墩彎，在剪切力的作用下，中部受剪變細(xì)，然后破斷，再被墩圓成球形[4]。

本文采用擠出滾圓法制備藍(lán)蓮微丸。首先在考察不同載藥量的基礎(chǔ)上，通過單因素實驗考察了不同的次輔料和潤濕劑對微丸的圓整度、成品收率的影響，確定最佳處方組成為：板藍(lán)根抗病毒物質(zhì)基礎(chǔ)組分結(jié)構(gòu)物和穿心蓮內(nèi)酯共占40%，α-乳糖占10%，微晶纖維素占50%，以30%乙醇為潤濕劑。通過正交實驗考察了擠出轉(zhuǎn)速、滾圓轉(zhuǎn)速和滾圓時間對微丸圓整度、成品得率的影響，最后確定最佳擠出工藝為：擠出轉(zhuǎn)速30Hz，滾圓轉(zhuǎn)速50Hz，滾圓時間5min。

[1] 鐘玲,許小紅,楊勝玉,等.中藥微丸的藥學(xué)研究進(jìn)展[J].時珍國醫(yī)國藥,2011,19(2):369-372.

[2] 潘家禎,孫曉明,朱大濱,等.擠出滾圓法制備藥用微丸:I.設(shè)備的工作原理及特點[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,1998,29(8):378-380.

[3] Becrt L,Remon JP.In fl uence of amount of granulation liquid on the drug release rate from pellets made by extrusion spheronization[J].Inter J Pharmaceutics,1993,95(1):135-141.

[4] Rowe R.Spheronization:a novel pill-making process[J].Inter J Pharmaceutics,1985,68(6):119-123.

R944.2+7

B

1671-8194（2011）35-0046-03

*通訊作者：E-mail: changlili2003@yahoo.com.cn