羅鵬飛 曹培國 姚志平

惡性心包積液是晚期肺癌患者常見并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，心包內(nèi)藥物注射是治療惡性心包積液最常用的方法之一，但存在療效不穩(wěn)定、藥物毒副反應(yīng)大等問題。卞寶祥等[1]對27例肺癌所致心包積液患者采用心包置管持續(xù)引流并注人化療藥物治療，近期總有效率僅為70.4%。有研究[2,3]表明，熱療與化療有協(xié)同抗腫瘤機(jī)制，在治療惡性體腔積液時療效顯著[4]，但目前臨床上關(guān)于熱化綜合治療惡性心包積液的研究并不多見。本研究回顧性分析中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院腫瘤科2000年10月-2010年10月收治的肺癌并惡性心包積液的患者55例，其中35例采用射頻透熱聯(lián)合化療治療，取得了較好的近期療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全組共55例，均經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為原發(fā)性支氣管肺癌并惡性心包積液，其中腺癌41例、鱗癌11例、小細(xì)胞肺癌3例。按治療方法不同，分為射頻透熱聯(lián)合化療組（熱化組）35例和化療組20例。熱化組中男性26例，女性9例，年齡47歲-73歲，平均年齡62.5±5.8歲；化療組中男性14例，女性6例，年齡42歲-72歲，平均年齡63.2±6.6歲。治療前患者均伴有呼吸困難、心動過速、低電壓、心音低遠(yuǎn)、心界擴(kuò)大、頸靜脈怒張、靜脈壓增高等癥狀及體征，心臟B超示舒張期心包腔液性暗區(qū)在20 mm以上。兩組病例接受治療前在性別、年齡、病理類型、卡式評分（Karnofsky performance status, KPS）等方面均具可比性（表1）。

1.2 治療方法

1.2.1 引流加胸腔注藥 所有患者經(jīng)B超定位后行心包穿刺術(shù)，采用心包腔閉式引流，盡可能引流心包積液，但應(yīng)控制排放速度，日排放量不超過500 mL，避免影響患者的心、肺功能。引流心包積液后向腔內(nèi)注入順鉑20 mg，另加地塞米松5 mg腔內(nèi)注射以減輕化療藥物的局部刺激反應(yīng)，注藥后囑患者變換體位，以便化療藥物均勻分布于心包腔內(nèi)，腔內(nèi)化療1次-6次，平均3次，熱化組患者每次腔內(nèi)化療后行射頻透熱治療。

1.2.2 射頻透熱 采用深圳先科公司生產(chǎn)的SR-1000型射頻熱療機(jī)進(jìn)行，電容式加熱，頻率40.68 MHz，極板直徑20 cm-30 cm，加熱時極板置于心前區(qū)，入射功率400 W-900 W，反射功率控制在3%以內(nèi)，每次治療時間70 min-90 min，溫度穩(wěn)定在40.5oC-41.5oC維持60 min，每周2次，治療次數(shù)2次-20次，平均6次。

1.2.3 測溫方法 將熱電偶測溫探頭通過心包引流管進(jìn)入心包腔，測溫探頭頂端以不超過心包引流管最前端開口處為宜，在心包腔溫度達(dá)41oC時持續(xù)加溫。

1.2.4 靜脈化療 兩組患者心包積液得到初步控制，患者一般情況改善后即開始全身靜脈化療，化療方案為順鉑加長春瑞濱，順鉑腔內(nèi)加靜脈總量為75 mg/m2，長春瑞濱總量50 mg/m2，熱化組患者每次靜脈化療后即行射頻透熱治療。

1.3 療效評定 心包積液療效判斷：根據(jù)胸腔CT、胸片、心包B超等影像學(xué)診斷參考WHO標(biāo)準(zhǔn)[5]判定近期療效，分為完全緩解（complete response, CR）：體液完全吸收持續(xù)4周以上；部分緩解（partial response, PR）：積液吸收50%以上，持續(xù)4周以上；無變化（stable disease, SD）：積液減少不足50%，增加不足25%；進(jìn)展（progressive disease, PD）：積液增加大于25%。生活質(zhì)量：按KPS評分標(biāo)準(zhǔn)[6]在治療前、治療后4周評定。好轉(zhuǎn)：KPS評分增加≥10分，并維持4周以上；穩(wěn)定：KPS評分無明顯變化；惡化：KPS評分減少≥10分?；煻靖狈磻?yīng)：按WHO規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)分級[7]，化療前后各查1次血常規(guī)、肝腎功能，化療期間每周查1次血常規(guī)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件處理，計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)，計量資料如服從正態(tài)分布，以Mean±SD表示，采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 心包積液療效 熱化組完全緩解率（CR）為54.3%，總有效率（CR+PR）為91.4%，化療組分別為25.0%和70.0%，熱化組近期療效明顯高于化療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

2.2 生活質(zhì)量變化 兩組治療前后KPS評分比較均有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），治療后大部分患者呼吸困難、心動過速、低電壓、心音低遠(yuǎn)、心界擴(kuò)大、頸靜脈怒張、靜脈壓增高等癥狀及體征好轉(zhuǎn)，生活質(zhì)量明顯提高。但熱化組生活質(zhì)量的改善優(yōu)于化療組，兩組KPS評分變化有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）（表3）。

2.3 化療不良反應(yīng) 主要為消化道毒性與骨髓抑制，均為I度-II度，消化道毒性表現(xiàn)為惡性嘔吐、腹瀉、便秘，骨髓抑制表現(xiàn)為白細(xì)胞下降、血小板減少、貧血，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表4）。

2.4 與熱療相關(guān)的不良反應(yīng) 在射頻透熱治療中，多數(shù)患者有出汗癥狀，但無臨床不適，正常飲食者無須補(bǔ)液糾正，一般情況差者適當(dāng)補(bǔ)液處理，防止電解質(zhì)紊亂。局部皮膚疼痛3例（8.6%），皮下脂肪硬結(jié)2例（5.7%），未經(jīng)特殊處理能自行緩解。為判斷局部射頻透熱是否存在心臟損害，熱療前后行心肌酶學(xué)檢查，主要檢測指標(biāo)為CK、CK-MB和α-HBDH。熱化組35例患者行射頻透熱治療前后心肌酶學(xué)水平無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）（表5）。

表 1 熱化組與化療組臨床資料比較Tab 1 Comparisons of clinical characteristics between radiofrequency hyperthermia combined with chemotherapy group and chemotherapy group

表 2 熱化組與化療組患者心包積液近期療效比較Tab 2 Comparisons of the response rate of malignant pericardial effusion between radiofrequency hyperthermia combined with chemotherapy group and chemotherapy group

表 3 熱化組與化療組治療前后患者KPS評分比較Tab 3 Comparisons of KPS scores between radiofrequency hyperthermia combined with chemotherapy group and chemotherapy group before and after treatment

3 討論

肺癌惡性心包積液多通過原發(fā)腫瘤經(jīng)血、淋巴道轉(zhuǎn)移或直接侵犯心包所致。惡性心包積液一旦出現(xiàn)，進(jìn)展迅速，液體大量積聚心包腔內(nèi)而出現(xiàn)心包填塞，使心包內(nèi)壓力升高，達(dá)到一定程度后，心室舒張功能受限，心搏出量下降，肺循環(huán)和體循環(huán)阻力均升高，血流動力學(xué)變慢，表現(xiàn)為呼吸困難、心音低鈍遙遠(yuǎn)、奇脈等癥狀，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量和生存期，如不及時治療很可能會導(dǎo)致患者死亡[8]。

表 4 熱化組與化療組不良反應(yīng)比較Tab 4 Chemotherapy-related adverse events between radiofrequency hyperthermia combined with chemotherapy group and chemotherapy group

表 5 熱化組熱療前后心肌酶指標(biāo)比較Tab 5 Comparisons of myocardial enzymes level before and after hyperthermia in the combind therapy group

惡性心包積液的治療，臨床上目前多以B超引導(dǎo)下穿刺放液及腔內(nèi)注射抗腫瘤藥物的局部治療為主，雖有一定療效，卻存在療效不穩(wěn)定、患者緩解率低、生活質(zhì)量改善不明顯等問題。研究[4,9]表明，熱效應(yīng)能使癌細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞，且催化藥物與癌細(xì)胞DNA的加成反應(yīng)，抑制DNA修復(fù)和多藥耐藥性p-糖蛋白的表達(dá)，提高化療療效。順鉑是目前心包腔內(nèi)局部化療的常用藥物之一，具有分子量大、水溶性、滲透力強(qiáng)等特點(diǎn)。順鉑屬重金屬復(fù)合物，稀釋后穩(wěn)定，它能直接破壞DNA結(jié)構(gòu)，注入腔內(nèi)后不易透過心包腔屏障，使心包腔內(nèi)濃度遠(yuǎn)高于血漿內(nèi)濃度，并可滲入到腫瘤表面一定厚度，同時有研究[10,11]表明，順鉑能隨著溫度增加而提高殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，這為我們進(jìn)行局部熱療聯(lián)合化療治療惡性心包積液提供了基本依據(jù)。

目前臨床上關(guān)于熱療聯(lián)合化療治療惡性胸腹水的報道較多，部分研究資料顯示療效明顯[12,13]。但關(guān)于熱療聯(lián)合化療治療惡性心包積液的報道較少，國內(nèi)孫靜等[14]采用B超定位下放置心包腔內(nèi)引流管，隨后將溶有化療藥物的生理鹽水在體外加溫至45oC，經(jīng)引流管緩慢滴入心包腔，反復(fù)沖洗至引流液無色，但熱灌注治療是在體外加熱液體，操作過程中液體溫度難以精確控制，且溫度波動范圍較大，這就給治療過程中確保療效及患者的安全帶來了一定的困難。

射頻透熱是近年來開展的治療惡性腫瘤的新技術(shù)，其治療原理是通過容性射頻電磁場的輻射作用使機(jī)體局部區(qū)域內(nèi)的電解質(zhì)離子、分子發(fā)生快速移動，振蕩而產(chǎn)熱。國內(nèi)劉躍等[15]采用射頻透熱治療配合常規(guī)放療治療癌性心包積液，利用電容式HG-2000型體外射頻熱療機(jī)，加熱靶區(qū)溫度至42oC-43oC，治療時間30 min-50 min，每周2次-3次，治療8次-12次，中位次數(shù)10次，結(jié)果顯示熱放綜合治療組在近期療效及中位生存期方面明顯優(yōu)于單純放療組，且射頻透熱治療對心臟無毒副作用。我們在利用SR-1000型射頻熱療機(jī)治療惡性心包積液時，通過測溫探頭對心包腔內(nèi)溫度進(jìn)行精確控制，使心包內(nèi)溫度穩(wěn)定在40.5oC-41.5oC，既可以避免溫度過高產(chǎn)生的心臟損害，也使腫瘤靶區(qū)達(dá)到持續(xù)恒定加溫的目的。從本組資料看，熱化組治療惡性心包積液近期有效率為91.4%，明顯高于化療組（P＜0.05）；KPS評分提示熱化組生活質(zhì)量的改善優(yōu)于化療組（P＜0.0 5）；熱化組全身化療的毒性反應(yīng)與化療組之間無明顯差別（P＜0.05）；在射頻透熱治療期間，患者無明顯心肌損害表現(xiàn)，僅少數(shù)患者出現(xiàn)局部皮膚疼痛（3例）和皮下脂肪硬結(jié)（2例），未經(jīng)特殊處理均自行緩解。這提示射頻透熱聯(lián)合化療較單純化療在治療肺癌惡性心包積液時有明顯的優(yōu)勢，且安全性高，并為進(jìn)一步的抗腫瘤綜合治療創(chuàng)造機(jī)會。關(guān)于射頻透熱聯(lián)合化療對肺癌惡性心包積液患者總生存期是否有益還有待進(jìn)一步觀察與研究。