喻東山
奎硫平已成為常用的不典型抗精神病藥,屬于低效價(jià)抗精神病藥,其不良反應(yīng)特點(diǎn)是比其他低效價(jià)抗精神病藥(如氯丙嗪和氯氮平)的不良反應(yīng)偏輕(如鎮(zhèn)靜和直立性低血壓),比高效價(jià)抗精神病藥(如氟奮乃靜和氟哌啶醇)的不良反應(yīng)幾乎缺乏。這里,我們按照其對神經(jīng)遞質(zhì)的效應(yīng)歸納其不良反應(yīng)。
1.1 錐體外系反應(yīng) 奎硫平阻斷D2受體性能很弱,從D2受體上離解也很快,故錐體外系反應(yīng)率很低,甚至比安慰劑還低(7.3%:11.7%),需要聯(lián)用安坦的幾率比利培酮低(3.5%:12.9%)。用于老人時,遲發(fā)性運(yùn)動障礙率也很低(每年2.7%)。故對易感錐體外系反應(yīng)的精神分裂癥病人來說,奎硫平是一種理想選擇。
有的病人既服藥又上班,故選用奮乃靜,并隨著劑量的升高,陽性癥狀漸趨緩解??墒?,因錐體外系反應(yīng)而劑量加不上去,這時可將奮乃靜劑量設(shè)在未出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)的上限(如8~10mg,2 次/d),再添加奎硫平,逐漸增至100~200mg/d,分次服用,這樣既可進(jìn)一步改善陽性癥狀,又不引起錐體外系反應(yīng)。由于奎硫平使用的是半量,故經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)不致過重,鎮(zhèn)靜效應(yīng)也不明顯。
1.2 高催乳素血癥 奎硫平阻斷下丘腦-漏斗通路上的D2受體輕微,不增加或一過性增加血清催乳素水平,故不引起高催乳素血癥。3 個臨床試驗(yàn)表明,奎硫平治療6 周后,其血漿催乳素水平與安慰劑無顯著差異。故對易感高催乳素血癥的精神分裂癥病人來說,奎硫平是一種理想選擇。
1.3 性功能障礙 病例報(bào)告和臨床系列表明,多數(shù)典型抗精神病藥和利培酮通過阻斷下丘腦-垂體通路上的多巴胺D2受體,引起高催乳素血癥,導(dǎo)致性功能障礙。相反,氯氮平、奧氮平和奎硫平不升高催乳素水平,故致性功能障礙率低。
2.1 致強(qiáng)迫 奎硫平對有的病人抗強(qiáng)迫,對有的病人致強(qiáng)迫。其中抗強(qiáng)迫的機(jī)制是奎硫平阻斷5-HT 神經(jīng)元突觸前膜上的異源性α2受體,導(dǎo)致5-HT 脫抑制性釋放,抗強(qiáng)迫;但奎硫平在多巴胺神經(jīng)元的突觸前膜上阻斷5-HT2A受體,導(dǎo)致多巴胺脫抑制釋放,致強(qiáng)迫。如果該病人對阻斷異源性α2受體敏感,抗強(qiáng)迫;對阻斷5-HT2A受體敏感,致強(qiáng)迫。
2.2 錐體外系反應(yīng)和高催乳素血癥 奎硫平阻斷5-HT2A受體,多巴胺脫抑制性釋放增加,在黑質(zhì)-紋狀體通路對抗錐體外系反應(yīng),在下丘腦-漏斗通路對抗高催乳素血癥,這也是奎硫平無或有很輕的錐體外系反應(yīng)和高催乳素血癥的原因之一。
2.3 消化道癥狀 奎硫平可能通過抗5-HT2A受體而導(dǎo)致多巴胺脫抑制性釋放增加,而多巴胺釋放增加能增加胃腸蠕動,表現(xiàn)為惡心、嘔吐、消化不良和腹痛。
2.4 呃逆 氯丙嗪阻斷多巴胺D2受體治療呃逆,推測D2受體功能過強(qiáng)引起呃逆??蚱酵ㄟ^阻斷5-HT2A受體而引起多巴胺能脫抑制性釋放,導(dǎo)致呃逆發(fā)生。喻東山(2003)發(fā)現(xiàn)1 例精神分裂癥病人將奎硫平(啟維)加至250mg/d 時,出現(xiàn)呃逆,加到300mg/d 時呃逆響度增加,加服奮乃靜2mg,2 次/d 緩解。
2.5 糖尿病 在不典型抗精神病藥中,奎硫平阻斷5-HT2A受體很弱,故升高血糖能力也很弱,已報(bào)告氯氮平和奧氮平治療的病人血糖升高有統(tǒng)計(jì)意義,但利培酮和奎硫平治療的病人則不是如此。盡管如此,Sernyak 等在退伍軍人管理局的基礎(chǔ)資料中檢查了30000 多例病人,發(fā)現(xiàn)氯氮平、奧氮平和奎硫平比典型抗精神病藥的糖尿病高得多,但利培酮則不是如此。
3.1 鎮(zhèn)靜 奎硫平阻斷α1受體,故有鎮(zhèn)靜效應(yīng)。奎硫平阻斷α1受體功能最輕,故鎮(zhèn)靜效應(yīng)較氯丙嗪、氯氮平和奧氮平為輕(17.5%);當(dāng)然比利培酮、氟哌啶醇和氟奮乃靜要重得多。多見于老人、治療初期和增量較快時,因?yàn)樽钄唳?受體效應(yīng)隨時間延長而發(fā)生耐受,故鎮(zhèn)靜效應(yīng)在1~2 周內(nèi)可自發(fā)改善。
這里要說明的是,為什么利培酮、氟哌啶醇和氟奮乃靜阻斷α1受體均強(qiáng)于奎硫平,而鎮(zhèn)靜作用反不如奎硫平?因?yàn)檫@些藥物是高效價(jià)藥物,每天只能服幾毫克到十幾毫克,而奎硫平要服400mg/d,故這些藥物阻斷α1受體的絕對強(qiáng)度不如奎硫平,鎮(zhèn)靜作用較輕。
3.2 直立性低血壓 奎硫平阻斷α1受體,舒張血管,引起直立性低血壓。因?yàn)榭蚱阶钄唳?受體功能最弱,故直立性低血壓發(fā)生率僅為7%,比氯丙嗪和氯氮平為輕,多見于治療之初或增量較快時。隨著時間的延長,阻斷α1受體效應(yīng)傾向耐受,故在1~2 周內(nèi)直立性低血壓效應(yīng)傾向自發(fā)改善。
3.3 陰莖異常勃起 迄今為止,尚無與奎硫平或齊拉西酮相關(guān)聯(lián)的陰莖異常勃起報(bào)告。
4.1 過度喚醒 奎硫平阻斷去甲腎上腺素(NE)神經(jīng)元突觸前膜上的α2受體,可引起NE 脫抑制性釋放,激動突觸后膜α1受體,引起過度喚醒,所以有時奎硫平治療精神分裂癥時非但沒有好轉(zhuǎn),反而引起激越、攻擊或失眠。這里有個矛盾現(xiàn)象要解釋:就是為什么有的病人引起鎮(zhèn)靜,有的病人引起激越。這取決于具體病人對奎硫平阻斷哪種NE 受體更敏感,阻斷α1受體更敏感的,引起鎮(zhèn)靜;阻斷α2受體更敏感的,引起激越。臨床經(jīng)驗(yàn)表明,奎硫平引起鎮(zhèn)靜的幾率大約為7/10,引起激越的幾率大約為3/10。
4.2 噩夢 汪春運(yùn)報(bào)告1 例病人睡前服奎硫平(思瑞康)100mg/d,每夜都做噩夢,改為50mg,2 次/d 時減輕,停思瑞康后,噩夢消失,這是奎硫平阻斷α2受體,引起NE 脫抑制性釋放,激活網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)中的α1受體所致。
4.3 頭痛 奎硫平阻斷α2受體,引起NE 脫抑制性釋放,激動突觸后膜α1受體,致顱內(nèi)血管收縮,腦缺血,導(dǎo)致頭痛;相反,奎硫平阻斷α1受體,擴(kuò)張顱內(nèi)血管,腦充血,也導(dǎo)致頭痛,故病人無論對奎硫平阻斷α1受體還是阻斷α2受體過于敏感,都導(dǎo)致頭痛,只有當(dāng)阻斷這兩種受體較均衡時,才不引起頭痛。
4.4 尿頻 喻東山報(bào)告1 例病人服奎硫平(舒思)25mg,2次/d,引起尿頻,每十幾分鐘就要小便一次,這是奎硫平阻斷α2受體,引起NE 脫抑制性釋放,激活膀胱內(nèi)括約肌中的α2受體,引起膀胱內(nèi)括約肌的頻繁收縮所致??蚱揭鹬袠羞^度喚醒,也是尿頻的原因之一。
5.1 概貌 從理論上講,奎硫平的抗膽堿能較輕,文獻(xiàn)表明,奎硫平的意識模糊、視物模糊、口干、心動過速和便秘不良反應(yīng)較小。對不能耐受抗膽堿不良反應(yīng)的精神分裂癥病人來說,奎硫平是一種理想選擇。但臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn),部分病人口干主訴特別突出,尤其在治療開始時。
5.2 認(rèn)知障礙 奎硫平的抗突觸后膜α2受體、抗膽堿能和抗組胺能,可能引起認(rèn)知障礙。汪春運(yùn)(2007)報(bào)告1 例25歲的男性精神分裂癥,在氟奮乃靜癸酸酯(氟癸脂)47.5mg,肌內(nèi)注射,二周一次,苯海索4mg/d 的背景下,加用奎硫平(啟維)100mg/d 至200mg/d,減氟癸酯至42.5mg。4 周后出現(xiàn)看報(bào)紙注意不能集中,看長句子看不懂,每個字能看懂,但不理解是什么意思,記憶差,做過的事記不得,腦子一片空白,聽話前聽后忘,將奎硫平150mg/d 漸減至100mg/d,后改為阿立哌唑(博思清)5mg,早。2 周后理解能力接近正常,記憶接近正常,也不感到腦子一片空白。提示奎硫平引起理解困難和記憶減退。
奎硫平有中度阻斷H1受體效應(yīng),可引起多吃多睡,而多吃多睡可致中度體重增加,已知奎硫平的體重增加效應(yīng)比典型抗精神病藥重。上市前研究證明,23%的奎硫平治療病人體重增加≥7%,而安慰劑組僅為6%[1],短期治療時體重增加3 公斤,長期治療時體重增加2~5.6 公斤[2]。
7.1 聽力減退 汪春運(yùn)(2007)報(bào)告1 例29 歲的男性精神分裂癥,服用奎硫平(啟維)400mg/d、奮乃靜24mg/d、安膽4mg/d、阿普唑倉0.4mg/d、腦復(fù)康2.4g/d,3 個月后因?yàn)閱⒕S缺貨而換成奎硫平(舒思)400mg/d,2 周后感到旁人說話的聲音明顯變遠(yuǎn)變小,聽不清,為此感到緊張,將舒思降至300mg/d,這種聽力減退效應(yīng)好轉(zhuǎn),降至250mg/d 時,聽力恢復(fù)正常。有兩種可能性,一種是舒思的生物利用度比啟維高,等量兌換時增加奎硫平血濃度,而高血藥濃度引起聽力減退;另一種可能性是舒思的賦形劑中含有一種雜質(zhì),引起聽力減退。
7.2 白內(nèi)障 奎硫平在動物實(shí)驗(yàn)中曾引起白內(nèi)障,但在臨床實(shí)驗(yàn)中的眼科不良反應(yīng)與氟哌啶醇無顯著差異。故認(rèn)為,奎硫平引起的白內(nèi)障幾率與典型抗精神病藥差異不大。但制造商依然推薦,服奎硫平者需定期檢查眼睛。療前作晶狀體檢查,療后每半年復(fù)查一次。
7.3 降低甲狀腺素(T4) 有研究表明,奎硫平能降低血清總T4,機(jī)制不清,兒童和成人服奎硫平,血清游離T4和甲狀腺刺激素一般都在正常范圍內(nèi)。因此,服奎硫平而不服鋰的病人,到3 個月和1 年時,應(yīng)監(jiān)測甲狀腺功能,如果甲狀腺刺激素升高,每3 個月復(fù)查一次。如果血清甲狀腺刺激素高于正常范圍,則應(yīng)服甲狀腺素治療。如果甲狀腺刺激素不高于正常范圍,則無需服甲狀腺素治療[3]。
7.4 QTc間期 已有幾例服奎硫平的病人QTc間期延長>60 毫秒,如服奎硫平聯(lián)合酮康唑,則有15%的QTc間期延長60 毫秒,1 例奎硫平2000mg 過量伴服利培酮的病人,其QTc間期增至537 毫秒[4],這是引起室性心律失常的潛在閾值,但尚無奎硫平引起心律改變和心律失常的報(bào)告。
7.5 血脂升高 奎硫平有中度體重增加效應(yīng),但體重增加與血脂升高僅有弱相關(guān),匯集3~6 周的安慰劑對照試驗(yàn),阿斯利康制藥公司報(bào)告,用奎硫平治療的病人甘油三酯升高17%,總膽固醇增加11%。此外,奎硫平象奧氮平和利培酮一樣,還明顯降低低密度脂蛋白膽固醇,這對人體有利。
7.6 妊娠和哺乳 動物研究初步表明,奎硫平導(dǎo)致胎兒的骨化降低,增加胎兒和幼小動物死亡率。由于奎硫平對妊娠的安全性尚未確定,故只有當(dāng)療效大于危險(xiǎn)性時,才用于妊娠婦女。對哺乳的安全性也未確定,當(dāng)用于哺乳婦女時,應(yīng)勸其中斷哺乳。目前該藥被歸為C 類藥物(即致畸危險(xiǎn)性不能被排除)。
7.7 肝功能 奎硫平可引起肝臟谷丙轉(zhuǎn)氨酶輕度升高,易感者可升高至100~200,個別病人可因增量過快而超過1000,臨床經(jīng)驗(yàn)提示,奎硫平的肝功能損害程度與利培酮類似。故對有肝功能障礙者,用奎硫平應(yīng)謹(jǐn)慎,并定期復(fù)查肝功能和服保肝藥。
7.8 安全性 奎硫平不引起癲癎發(fā)作、粒細(xì)胞缺乏,也不影響凝血因子。由于奎硫平的不良反應(yīng)比氯氮平小,故可用奎硫平添加到氯氮平中去,以降低氯氮平劑量和不良反應(yīng)(如思睡和流涎),這一觀念已被臨床和文獻(xiàn)支持。
7.9 過量 這方面經(jīng)驗(yàn)有限,已知奎硫平過量時為藥理效應(yīng)的延伸,如阻斷α1受體引起鎮(zhèn)靜和低血壓效應(yīng),抗膽堿能引起心動過速效應(yīng)等,治療措施仍為支持性治療和隨時監(jiān)測,曾有服奎硫平(思瑞康)20 克(是400mg 的50 倍)而完全恢復(fù)的報(bào)告。
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