敖俊紅，楊蓉婭

妊娠期婦女內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)均會產(chǎn)生一些適應性生理變化，并影響至全身各系統(tǒng)。上述變化，除了可以引起妊娠期婦女皮膚出現(xiàn)相應的生理性改變，如皮膚色素、毛發(fā)、指甲、腺體、結締組織、血管等的生理性變化，以及非妊娠相關皮膚病的病情變化之外，更為重要的是，還可以導致妊娠期特異性皮膚病的發(fā)生，主要包括：妊娠性類天皰瘡、妊娠肝內(nèi)膽汁淤積、皰疹樣膿皰病、妊娠性多形疹、妊娠丘疹性皮膚病等。本文主要介紹妊娠期特異性皮膚病的分類、臨床特點、診斷和鑒別診斷、治療、預后及對胎兒的影響等方面的研究進展。

1 妊娠性類天皰瘡（pemphigoid gestationis，PG）

1.1 臨床特點

又稱妊娠皰疹，北美洲孕婦發(fā)病率為1/50000，英國發(fā)病率為1/40000，也有學者統(tǒng)計統(tǒng)計孕婦發(fā)病率高至1/1700。61%～80%患者單體型HLA-DR3陽性，52%～53%患者單體型HLA-DR4陽性，50%患者兩者均呈陽性[1]。本病主要發(fā)生于妊娠后期和產(chǎn)褥期，34%發(fā)生在妊娠6～9個月，18%發(fā)生在妊娠前3個月，14%發(fā)生在產(chǎn)后。初發(fā)皮損表現(xiàn)為瘙癢性紅斑、丘疹、風團和斑塊，數(shù)天至數(shù)周后發(fā)展為類天皰瘡樣皮損，表現(xiàn)為泛發(fā)性、張力性、漿液性大皰及糜爛，多分布于腹部，特別是臍周，全身皮膚均可發(fā)疹，但一般不累及面部、黏膜以及掌跖等部位。早期皮損組織病理改變表現(xiàn)為表皮棘細胞層水腫，角質細胞灶性壞死，真皮淺中層水腫，真皮血管周圍淋巴細胞、組織細胞及嗜酸粒細胞浸潤。水皰期組織病理表現(xiàn)為表皮下水皰，基底膜帶和皰內(nèi)可見較多嗜酸粒細胞浸潤。直接免疫熒光（direct immunofluorescence，DIF）檢查：100%患者皮損周圍正常皮膚組織的基底膜帶可見C3線狀沉積，25%～30%患者可見lgG（主要是lgG1）沉積。間接免疫熒光（indirect immunofluorescence，IIF）檢查：30%～100%患者可見循環(huán)lgG抗體[2]。

1.2 鑒別診斷

妊娠性天皰瘡早期皮損臨床表現(xiàn)及組織病理與妊娠性多形疹相似，難以鑒別，可以通過DIF檢查，以及妊娠性多形疹患者多有明顯妊娠紋、妊娠性類天皰瘡患者皮損累及臍周等特點可對上述兩種疾病加以鑒別。此外本病還需與大皰性類天皰瘡、皰疹樣皮炎、線狀lgA皮病、大皰性紅斑狼瘡、多形性紅斑、大皰性藥疹及接觸性皮炎鑒別，均可通過DIF和IIF檢查進行鑒別[1]。

1.3 治療

妊娠性類天皰瘡的治療需根據(jù)皮損分期及嚴重程度而選擇不同治療方案。早期可選擇皮質類固醇激素聯(lián)合局部潤膚劑外用，口服抗組胺藥物應根據(jù)孕期進行選擇，懷孕前3個月，可選擇具有鎮(zhèn)靜作用的抗組胺藥物如撲爾敏、氯馬斯汀、二甲茚定等，而在妊娠后期，需選擇無鎮(zhèn)靜作用的抗組胺藥物如氯雷他定、西替利嗪等，無鎮(zhèn)靜作用的新一代抗組胺藥物，如地氯雷他定、左卡巴斯汀、左西替利嗪不推薦使用[3]。出現(xiàn)水皰后，應系統(tǒng)應用皮質類固醇激素，可給予潑尼松0.5～1mg/kg/d 以緩解瘙癢和控制新的水皰形成，按此劑量治療3天，癥狀無緩解時潑尼松劑量應增加至2mg/kg/d，癥狀緩解后2周，潑尼松逐漸減量至最低有效劑量并維持治療，對常規(guī)治療療效不佳患者可考慮應用免疫抑制劑包括硫唑嘌呤、氨苯砜、甲氨蝶呤、環(huán)孢素以及靜脈注射免疫球蛋白，嚴重病例可考慮血漿置換[1]。

1.4 預后及對胎兒影響

該病在妊娠期可出現(xiàn)病情加重和消退交替出現(xiàn)的情況，妊娠末3個月病情可緩解減輕，而50%～75%患者產(chǎn)后癥狀復發(fā)，但病情很少遷延不愈，再次妊娠可導致病情復發(fā)，口服避孕藥可致病情加重和導致疾病復發(fā)，故本病患者應避免口服避孕藥。本病是一種自限性疾病，不予以治療產(chǎn)后數(shù)周或數(shù)月可自行消退。本病對胎兒有一定影響，由于IgG1可通過胎盤轉移到胎兒，因此10%患者娩出的胎兒可出現(xiàn)蕁麻疹樣皮損和水皰，90%胎兒為亞臨床狀態(tài)，不出現(xiàn)皮膚損害，但臍帶血或皮膚免疫病理檢查證實有自身抗體存在。與正常妊娠相比，早產(chǎn)兒和低體質量兒比例增加，這可能與系統(tǒng)應用皮質類固醇激素以及自身抗體導致胎盤功能不足有關[4]。

2 妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）

2.1 臨床特點

又稱妊娠瘙癢癥、產(chǎn)科膽汁淤積癥、妊娠期黃疸、妊娠膽汁淤積癥，常發(fā)生于妊娠末3個月，25%患者發(fā)生在妊娠中期，10%患者發(fā)生在妊娠早期。一般無原發(fā)皮膚損害，患者均存在劇烈瘙癢，夜間瘙癢嚴重，早期瘙癢癥狀發(fā)生在掌跖部，逐漸泛發(fā)至全身，可見繼發(fā)性皮膚損害，如抓痕、結痂，嚴重者可為結節(jié)性癢疹損害，常累及脛前、前臂，部分患者可累及臀部和腹部[2,5]?；颊叱Ｓ袗盒?、右腹部不適癥狀，且患膽石癥的風險增加。由于伴有肝外膽汁淤積，10%患者有黃疸，可出現(xiàn)脂肪瀉，導致脂溶性維生素（如維生素K）吸收減少和體重下降，如未予以補充維生素K，將增加生產(chǎn)時和產(chǎn)后出血的風險。血清膽汁酸升高是ICP敏感的指標，20%～60%患者谷丙轉氨酶升高，患者γ-谷氨?；D移酶水平表現(xiàn)為正常或略升高，而正常孕婦于妊娠后期常降低，10%～20%患者有高膽紅素血癥，血清蛋白電泳顯示白蛋白輕度降低，α2球蛋白及β球蛋白增高，皮膚組織病理改變無特異性，免疫熒光檢查陰性。

2.2 鑒別診斷

臨床上ICP需與瘙癢性皮膚病及可引起瘙癢癥狀的系統(tǒng)性疾病相鑒別，如妊娠性類天皰瘡、妊娠性多形疹、妊娠丘疹性皮膚病等，ICP無原發(fā)皮疹，血清膽汁酸升高（＞11μmol/L）為鑒別要點。此外還需與妊娠期過敏反應、細菌或病毒疹、疥瘡相鑒別。伴有黃疸者需與妊娠急性脂肪肝、病毒性肝炎、先兆子癇伴有肝酶升高、藥物性黃疸等鑒別。

2.3 治療

治療目的是降低血清膽汁酸以維持妊娠、改善患者癥狀、減少胎兒危險。消膽胺、地塞米松、抗組胺藥物、苯巴比妥及熊脫氧膽酸可改善患者瘙癢及黃疸癥狀，熊脫氧膽酸不僅能緩解母親瘙癢癥狀，還能降低臍帶血、羊膜液和初乳中的膽酸水平，改善胎兒預后可作為第一線用藥，S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosvlmethionine）可增加熊去氧膽酸的療效，二者聯(lián)用對母親和胎兒安全，可降低與ICP有關的胎兒死亡率[6,7]。

2.4 預后及對胎兒影響

ICP所致瘙癢癥狀及黃疸可于產(chǎn)后1～2天內(nèi)消退，部分患者可持續(xù)1～2周，ICP不會增加流產(chǎn)的風險，再次妊娠及口服避孕藥可致本病復發(fā)?；颊哐逯心懼嵘撸貏e是高于40μmol/L時，將增加胎兒出現(xiàn)早產(chǎn)等風險的發(fā)生率，胎盤缺氧可造成胎兒呼吸窘迫、早產(chǎn)和死產(chǎn)。部分患者合并肝外膽汁淤積、致維生素K缺乏，可導致胎兒溶血。ICP患者出現(xiàn)畸胎風險未見增加。

3 皰疹樣膿皰?。╥mpetigo herpetiformis）

3.1 臨床特點

又稱妊娠泛發(fā)性膿皰型銀屑病，是一種少見的與妊娠相關的膿皰性皮膚病，多在妊娠末3個月發(fā)病，也可發(fā)生在妊娠前3個月或產(chǎn)后。本病常伴有全身癥狀，如疼痛、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、惡心、嘔吐、譫妄、腹瀉、以及由低鈣血癥引起的手足抽搦等。典型皮損表現(xiàn)為紅斑基礎上的表淺性黃綠色小膿皰，呈環(huán)狀或簇集性分布于皮損邊緣，皮損中央膿皰常破潰、形成結痂或膿皰瘡。皮損泛發(fā)全身，但一般不累及面部、手足，多無瘙癢癥狀，皮損消退后可見炎癥后色素沉著[7]。實驗室檢查可見白細胞、中性粒細胞增多，紅細胞沉降率升高，低白蛋白血癥、缺鐵性貧血、伴有甲狀旁腺功能減退者可見血清鈣、磷及維生素D水平下降，血液及膿皰培養(yǎng)陰性。組織病理學特征同膿皰性銀屑病，免疫熒光檢查陰性。

3.2 鑒別診斷

本病除了需要與妊娠性類天皰瘡、妊娠性多形疹等妊娠期特異性皮膚病相簽別外，還需要與妊娠期發(fā)生的水皰性疾病如大皰性類天皰瘡、皰疹樣皮炎、尋常型天皰瘡、急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病等相鑒別。

3.3 治療

系統(tǒng)應用皮質類固醇激素為一線治療方案。口服潑尼松龍初始劑量可從15～30 mg/d開始，根據(jù)病情需要，可增至60～80 mg/d。盡管潑尼松龍無致畸作用，但可導致胎膜早破、妊娠糖尿病等并發(fā)癥及巨大兒。對潑尼松龍治療抵抗或減量過程中病情復發(fā)的患者，可考慮選用環(huán)孢素。環(huán)孢素雖可致胎膜早破，但未見明顯的致畸作用，因此環(huán)孢素可作為妊娠期該病的二線用藥。產(chǎn)后可采用口服維甲酸、PUVA及甲氨喋呤等治療，上述治療方法可單獨使用亦可與皮質類固醇激素聯(lián)合使用[8,9]。

3.4 預后及對胎兒影響

本病孕婦預后較好，由低鈣血癥導致的譫妄、驚厥及手足抽搦應盡早診治。本病胎兒預后不良，即使是病情得到有效控制的患者，胎兒仍有產(chǎn)生嚴重并發(fā)癥的風險，包括死胎、新生兒死亡以及胎兒畸形，胎盤功能不全是導致上述并發(fā)癥的主要原因。

4 妊娠性多形疹（polymorphic eruption of pregnancy，PEP）

4.1 臨床特點

又稱妊娠瘙癢性蕁麻疹性丘疹和斑塊、妊娠中毒性紅斑、妊娠遲發(fā)癢疹，是一種良性、自限性、瘙癢性皮膚病。本病一般發(fā)生于妊娠末3個月，特別是孕36~39周，也可發(fā)生于產(chǎn)后2周（15%），初發(fā)皮疹表現(xiàn)為發(fā)生在腹部妊娠紋周圍的蕁麻疹樣丘疹，伴有劇烈瘙癢，50%患者皮疹發(fā)展為具有多形性特征的皮損，40%患者皮疹表現(xiàn)為分布于妊娠紋上的丘皰疹和微小水皰或是風團樣疹，20%患者出現(xiàn)類似多形紅斑的靶形損害，18%患者有環(huán)形或多環(huán)形風團[10]，皮損可累及臀部、大腿近端和背部，皮損很少累及手臂、小腿、面部及手部[11]。實驗室檢查，部分患者血清IgE升高，皮損組織病理變化無特異性，與疾病所處時期及嚴重程度相關，主要為角化過度、角化不全、棘層肥厚、表皮和真皮乳頭層水腫，海綿形成，表皮下小水皰，真皮淺中層血管周圍淋巴細胞、巨噬細胞、嗜酸粒細胞浸潤。直接和間接免疫熒光檢查多為陰性[10]。

4.2 鑒別診斷

本病皮疹多樣，需與妊娠性癢疹、妊娠性類天皰瘡、藥物性皮炎、接觸性皮炎、多形性紅斑、玫瑰糠疹、疥瘡等鑒別[12]。

4.3 治療

本病具有自限性且無并發(fā)癥，治療目的主要是控制瘙癢及新發(fā)皮疹。局部使用皮質類固醇激素如莫米松、氯氟舒松、0.1%倍他米松戊酸酯和局部使用止癢劑如薄荷腦可有效控制瘙癢癥狀?？勺们榧佑每菇M胺藥物如氯雷他定和西替利嗪[3]。

4.4 預后及對胎兒影響

本病孕婦預后良好，皮疹多可在4～6周內(nèi)消退，伴有細小脫屑，一般無炎癥后色素沉著及瘢痕形成，胎兒無危險，新生兒無皮疹[13]。

5 妊娠丘疹性皮膚病 （papular dermatoses of pregnancy）

5.1 妊娠癢疹（prurigo gestationis）

1904年由Besnier首先報告，是一種妊娠期良性瘙癢性皮膚病，孕婦發(fā)病率約1:300，主要發(fā)生在妊娠中期（約25～30周），也有學者認為本病可發(fā)生于妊娠的任何時期，皮疹與非妊娠者的結節(jié)性癢疹相似，早期為四肢和軀干伸側的瘙癢性紅色丘疹和結節(jié)，后期皮損表現(xiàn)具有多形性，可有表皮抓破、結痂和濕疹樣改變[14]。皮損組織病理變化無特異性，表現(xiàn)為真皮上部慢性炎細胞浸潤，免疫熒光檢查陰性，部分患者血清IgE水平升高。臨床上首先需要與其他妊娠特異性皮膚病如妊娠性多形疹、妊娠特應性皮炎相簽別，其次要與發(fā)生于妊娠期的非妊娠相關的瘙癢性皮膚病如特應性皮炎相簽別，另外還要與疥瘡、藥物性皮炎、節(jié)肢動物叮咬等相鑒別。局部外用中效皮質類固醇激素和內(nèi)服抗組胺藥可有效控制瘙癢和皮疹，也可外用含有3%～10%尿素的潤膚劑，以及止癢劑如薄荷腦和聚乙二醇單十二醚等。本病一般預后良好，對母親或嬰兒無不良影響。

5.2 妊娠瘙癢性毛囊炎（pruritic folliculitis of pregnancy，PFP）

1981年由Zobemanhe和Famer首先報告，發(fā)病率為1:3000，主要發(fā)生在妊娠中后期，初發(fā)皮損表現(xiàn)為胸背部3～5mm大小的紅色丘疹，逐漸發(fā)展形成全身泛發(fā)的毛囊性紅丘疹和膿皰，多伴有劇烈瘙癢，也有部分患者無自覺癥狀。病因不明，有學者認為可能與母源性雄性激素超敏反應有關[15]。皮損組織病理變化無特異性，表現(xiàn)為急性毛囊炎，主要為毛囊內(nèi)膿皰伴中性粒細胞、淋巴細胞、巨噬細胞、嗜酸性粒細胞浸潤，真皮輕中度水腫，血管周圍淋巴細胞、組織細胞及嗜酸性粒細胞浸潤。革蘭氏染色和PAS染色陰性，提示為無菌性膿皰。免疫熒光檢查陰性，部分患者雄性激素水平增高。本病需與妊娠性多形疹、妊娠性癢疹、妊娠性類天皰瘡相鑒別，皮損表現(xiàn)中無水皰性損害、非特異性的組織病理變化以及DIF檢查陰性可與妊娠性類天皰瘡相簽別；PFP患者缺少妊娠紋和風團樣皮疹，可與PEP相簽別；妊娠性癢疹無毛囊性丘疹，且皮疹好發(fā)于四肢，該特點與PFP不同。此外PFP還需與尋常痤瘡及細菌性毛囊炎相鑒別，PFP無黑頭粉刺，不累及面部，但具有劇烈瘙癢癥狀，可藉此與痤瘡相鑒別，通過特殊染色和培養(yǎng)可以區(qū)分PFP和細菌性毛囊炎。治療上可用低效皮質類固醇激素、10%過氧苯甲酰以及UVB照射治療，本病產(chǎn)后數(shù)周可消退，一般預后良好，對母親或嬰兒無不良影響。

5.3 妊娠特應性皮膚?。╝topic eruption of pregnancy，AEP）

發(fā)生于具有個人或家族特應性皮炎病史，和/或IgE水平升高的妊娠期婦女，是一種良性妊娠特異性瘙癢性皮膚病，表現(xiàn)為濕疹樣或丘疹性皮疹，患者有劇烈瘙癢。75%患者于妊娠早中期發(fā)病，20%患者表現(xiàn)為原有特應性皮炎加重，80%表現(xiàn)為首次發(fā)病或較長緩解期后再次發(fā)病。主要表現(xiàn)為瘙癢性、癢疹樣和濕疹樣皮疹，發(fā)生于特應性皮炎的典型發(fā)病部位，如頸部和四肢屈側。AEP的組織病理變化無特異性，隨疾病的演變而發(fā)生相應的變化，DIF和IIF檢查皆為陰性，20～70%患者血清總IgE和嗜酸粒細胞水平升高。臨床上需與妊娠性類天皰瘡、PEP、ICP、疥瘡、玫瑰糠疹、藥物性皮炎、細菌或病毒疹鑒別。病情輕的患者可局部外用弱效皮質類固醇激素，或使用含尿素的潤膚劑。嚴重者可系統(tǒng)使用抗組胺藥和皮質類固醇激素，繼發(fā)細菌感染者應系統(tǒng)和局部應用抗菌素，UVB可做為本病的輔助治療。母親或胎兒預后良好，再次妊娠可導致病情復發(fā)，胎兒無危險[16]。

6 結語

妊娠期特異性皮膚病，如妊娠性類天皰瘡、妊娠肝內(nèi)膽汁淤積、皰疹樣膿皰病對胎兒有影響，可導致死胎、早產(chǎn)、胎兒呼吸窘迫癥，通過組織病理、免疫熒光、實驗檢查可診斷。而妊娠性多形疹、妊娠癢疹、妊娠瘙癢性毛囊炎對胎兒無危險。皮質類固醇激素是治療妊娠性類天皰瘡和皰疹樣膿皰病的一線藥物，熊去氧膽酸可用于妊娠肝內(nèi)膽汁淤積的治療，而對一些良性妊娠期皮膚病，則可局部和系統(tǒng)應用皮質類固醇激素或合用抗組胺藥治療。

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