邢效如，陳長青，孫宗琴，陳丹丹，趙新春，武建宏，樊彥玲

目前認(rèn)為，炎癥反應(yīng)在缺血性腦損傷中起重要作用。高遷移率族蛋白B1(high mobility group box 1，HMGB1)是近年來發(fā)現(xiàn)的致炎因子，參與許多疾病如膿毒癥、肺炎、缺血再灌注損傷等的病理過程［1］。腦缺血后，過度表達(dá)的HMGB1參與了中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)、神經(jīng)元死亡、血腦屏障的破壞等病理生理學(xué)過程［2］。本研究旨在探討HMGB1在預(yù)測急性腦梗死病情嚴(yán)重程度及進(jìn)展中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 (1)急性腦梗死 (acute cerebral infarction，ACI)組:選擇2010年1月—2011年1月作者醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的首次發(fā)病的ACI患者128例，其中男77例，女51例，年齡43～81歲，平均 (61.5±9.3)歲。患者均為發(fā)病48h內(nèi)，系以大腦中動(dòng)脈和 (或)大腦前動(dòng)脈分布為主的大腦半球腦梗死，診斷符合全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)顱腦CT、MRI掃描證實(shí)，并排除心肌梗死、糖尿病、近期感染、自身免疫性疾病、嚴(yán)重肝腎功能障礙、腫瘤以及外科手術(shù)、外傷史。采用美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表 (national institutes of health stroke scale，NIHSS)評價(jià)臨床神經(jīng)功能損害程度:NIHSS 4分為輕型，NIHSS 4～15分為中型，NIHSS15分以上為重型。按CT、MRI掃描結(jié)果，據(jù)責(zé)任梗死灶直徑 (d)分為:d≤2.0 cm為小面積梗死組 (47例)，2.0 cm＜d＜5.0 cm為中等面積梗死組 (52例)，d≥5.0 cm為大面積梗死組 (29例)。對發(fā)病后48h病情發(fā)展變化進(jìn)行評定，根據(jù)評分結(jié)果病情加重為進(jìn)展型腦梗死，病情穩(wěn)定及好轉(zhuǎn)為完全型腦梗死。 (2)健康對照組:為作者醫(yī)院健康體檢者46例，其中男24例，女22例，年齡49～76歲，平均 (62±8.3)歲。

1.2 方法 全部入選對象 (急性腦梗死患者于發(fā)病48h內(nèi))取空腹靜脈血3ml，用酶聯(lián)免疫分析 (ELISA)方法測定HMGB1含量 (藥劑盒由武漢中美科技有限公司提供，按產(chǎn)品說明書進(jìn)行測定)。

2 結(jié)果

2.1 ACI組與健康對照組HMGB1水平比較 ACI組HMGB1水平為 (9.05±2.03)μg/ml，與健康對照組 HMGB1水平(1.07±0.59)μg/ml相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。

2.2 不同病情ACI患者HMGB1水平比較 重型組 (31例)HMGB1水平為 (10.07±2.58)μg/ml，與中型組 (44例)HMGB1水平為 (6.81±2.1)μg/ml、輕型組 (53例)HMGB1水平為 (3.54±0.22)μg/ml相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，中型組血清HMGB1水平與輕型組相比，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.3 不同梗死面積ACI患者HMGB1水平比較 大面積梗死組平均HMGB1水平 (10.89±2.41)μg/ml，與中等面積梗死組 (7.94±1.34)μg/ml、小面積梗死組 (2.44±2.05)μg/ml相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，中等面積梗死組與小面積梗死組相比，差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。

2.4 進(jìn)展型與完全型腦梗死HMGB1水平比較 進(jìn)展型腦梗死患者HMGB1水平為 (13.56±2.51)μg/ml，完全型腦梗死患者 (6.63±2.31)μg/ml，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。

3 討論

HMGB1是一種核蛋白，因其在凝膠電泳時(shí)泳動(dòng)速度快而得名，在真核細(xì)胞中廣泛表達(dá)，參與DNA重組、修復(fù)、復(fù)制、基因轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞分化;胞外HMGB1是近年來發(fā)現(xiàn)的炎癥因子，在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用［3］。腦缺血時(shí)，HMGB1被立即大量釋放到細(xì)胞外，誘導(dǎo)缺血后神經(jīng)炎癥和膠質(zhì)細(xì)胞激活［4］。正常小鼠腦組織注入HMGB1，可引起組織中炎性因子，如TNF-α和白細(xì)胞介素-6表達(dá)增加［2］。腦缺血早期釋放的HMGB1促成了炎癥反應(yīng)的早期階段，HMGB1可進(jìn)一步啟動(dòng)星形膠質(zhì)細(xì)胞激活，分泌潛在的生物活性因子參與腦部炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)［2］。星形膠質(zhì)細(xì)胞是腦內(nèi)基質(zhì)金屬蛋白酶 -9(matrixmetalloproteinase-9，MMP-9)的主要來源，涉及神經(jīng)組織基質(zhì)和血腦屏障成分的降解［2］。腦內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接，構(gòu)成血腦屏障，隨著神經(jīng)炎癥的發(fā)展，星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌MMP-9逐漸增強(qiáng)，加劇了血腦屏障的破壞，導(dǎo)致腦水腫［2］。大鼠大腦中動(dòng)脈閉塞2h，腦室內(nèi)注入HMGB1單克隆抗體后，血腦屏障通透性增高以及MMP-9活性均被抑制［5］。

本研究初步顯示，ACI組HMGB1水平明顯高于健康對照組，隨神經(jīng)功能缺損程度加重，HMGB1水平呈上升趨勢，腦梗死面積愈大，HMGB1水平也越高，進(jìn)展型腦梗死HMGB1水平高于非進(jìn)展型腦梗死，提示HMGB1與腦梗死后病情嚴(yán)重程度及進(jìn)展有關(guān)，降低血清HMGB1水平有可能為治療缺血性腦血管病提供新的思路。

1 Angus DC，Yang L，Kong L，et al.Circulating high-mobility group box 1(HMGB1)concentrations are elevated in both uncomplicated pneumonia and pneumonia with severe sepsis ［J］.Crit Care Med，2007，35(4):1061-1067.

2 殷益宏，任明山.高遷移率族蛋白B1與腦缺血［J］.國際腦血管病雜志，2010，18:228-230.

3 邢效如，何鳳田，楊朝輝，等.人HMGB1的制備及功能鑒定［J］.第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2005，27(19):1931-1934.

4 Kim JB，Sig Choi J，Yu YM.et al.HMGB1，a novel cytokine-like mediator linking acute neuronal death and delayed neuroinflammation in the postischemic brain ［J］.J Neurosci，2006，26(24):6413-6421.

5 Keyue liu，Shji Mori，Hideo K，et al.Anti-high mobility group box 1 monoclonal antibody ameliorates brain infarction induced by transient ischemia in rats［J］.FASEB，2007，21(3):904-916.