陳建東,李林溪,高 宇,雷連成

(吉林大學(xué)畜牧獸醫(yī)學(xué)院,吉林長春,130062)

不同種類的微生物都會引起 T淋巴細(xì)胞參與的特異性免疫。輔助 T1細(xì)胞參與對抗內(nèi)源性細(xì)菌與病毒的細(xì)胞免疫,Th2細(xì)胞能夠調(diào)節(jié)寄生蟲感染引起的體液免疫?？刂萍せ詈蛿U(kuò)大這些體液因子的是一種控制 T細(xì)胞(Tregs),它是第 3類 CD4T細(xì)胞,同時也能在臨床上用它監(jiān)測炎癥反應(yīng)。目前,新檢測到的輔助 T細(xì)胞——Th17打破了已長期存在的 Th1,Th2,Treg來源于幼稚 CD4T細(xì)胞(Thp)的學(xué)說。用白介素 17(IL-17)區(qū)別檢驗得出:Th17細(xì)胞是通過一種截然分開的第 4通道由 Thp原始細(xì)胞發(fā)展而來,并且這種通道受到一種致炎細(xì)胞因子的影響。包括 IL-1,IL-6,B型轉(zhuǎn)化因子(TGF-B),IL-2(一種辨別 Th17細(xì)胞的穩(wěn)定白細(xì)胞介素)[1,2]。對傳染性疾病的研究表明,Th17應(yīng)答在宿主對抗外源性病原體應(yīng)答中的重要地位,特別是對抗粘膜表面的革蘭氏陰性菌的作用。近期研究表明,Th17細(xì)胞與特定的外源性的細(xì)菌和真菌的免疫應(yīng)答有關(guān)。但 Th17細(xì)胞是通過調(diào)控必要的抗菌素的途徑,還是通過導(dǎo)致組織損傷的途徑,至今尚不清楚。因此,首先研究公認(rèn)的有關(guān) IL-17調(diào)控宿主防御的學(xué)說,然后再探討對Th17在對外源性的細(xì)菌與真菌作用中的新發(fā)現(xiàn)。研究表明,Th17細(xì)胞具有結(jié)合固有免疫與特異性免疫的能力,同時保持著宿主保護(hù)性免疫與病理炎癥間的平衡。

1 IL-17的保護(hù)機(jī)制

當(dāng)被外源性細(xì)菌感染 24 h后,機(jī)體 CD4 T細(xì)胞會產(chǎn)生 IL-17細(xì)胞因子,這是沒有被感染的小鼠在免疫監(jiān)視中的 Th17細(xì)胞和宿主免疫的第一道防線[3]。此外也發(fā)現(xiàn),當(dāng)外源性細(xì)菌再次進(jìn)入機(jī)體時,伴隨著體內(nèi)特異性免疫的發(fā)生,CD4 T細(xì)胞也產(chǎn)生了 IL-17[4];同時,證據(jù)表明高效率 Th17的變異需要 T細(xì)胞受體受到高濃度抗原刺激和刺激表面受體 CD40受到額外刺激[5]。強(qiáng)烈感染(如同時伴隨補(bǔ)體激活的感染)有關(guān)的刺激物和損傷(如腸道上皮的受體脫離或是嚴(yán)重的細(xì)胞衰亡)會導(dǎo)致 Th17的變異,并會消耗 Th1系統(tǒng)[6]。這種刺激物能促進(jìn)由抗原體呈細(xì)胞釋放的致炎細(xì)胞素的合成:其中由樹突狀細(xì)胞釋放的 IL-6,是小鼠模型體內(nèi) Th17變異的重要因素。過去認(rèn)為在外源性感染的早期免疫應(yīng)答中產(chǎn)生的 Th17細(xì)胞,CD8T細(xì)胞,活化的記憶 T細(xì)胞,恒定的自然殺傷細(xì)胞[7]都被歸類為 IL-17。IL-17的不同組成的含量是補(bǔ)償性的,或是過量的很重要,其產(chǎn)量也可能因傳染類型不同而發(fā)生變化[8]。

單獨(dú)或是協(xié)同效應(yīng)結(jié)果,Th17效應(yīng)細(xì)胞因子 IL-17和 IL-22誘導(dǎo)一系列抗菌肽的產(chǎn)生,其中包括 B-防御素-2,抗腫瘤因子-2,來自結(jié)腸、皮膚、氣管上皮細(xì)胞的 S100家族中的成員[9,10]。當(dāng)細(xì)菌感染時,IL-1和 IL-6能保護(hù)結(jié)腸上皮細(xì)胞的完整性,IL-17也能誘導(dǎo)非免疫細(xì)胞的趨化因子反應(yīng)。往上調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞趨化因子 IL-8(CXCL8)巨噬細(xì)胞炎性蛋白 1和 2(MIP-1和 MIP-2)及單核吞噬蛋白 1被 IL-17作用,使感染物被固有免疫細(xì)胞沉淀[11,12]。IL-17能增強(qiáng)新生巨噬細(xì)胞的成活率與功能作用,并且它對粒細(xì)胞的作用可能更加明顯 。在調(diào)節(jié)噬中性粒細(xì)胞補(bǔ)充作用中,IL-17通過粒細(xì)胞刺激因子(G-CSF),干細(xì)胞因子(SCF)促進(jìn)粒細(xì)胞生成和增強(qiáng)噬中性粒細(xì)胞的細(xì)胞毒性與吞噬能力。這很自然使人推測,噬中性粒細(xì)胞的大量產(chǎn)生通過為 Th17變異提供色質(zhì)而增強(qiáng)了 IL-17的參與程度。作為新生的噬中性粒細(xì)胞,幼稚 T細(xì)胞由于特異性抗原體呈細(xì)胞吞噬而死亡,這種死亡更趨向于由于 Th17的存在,從而提高了與 Th17有關(guān)的特異性免疫。盡管 IL-17主要激起宿主固有免疫的部分反應(yīng),近期有證據(jù)表明它在 B細(xì)胞應(yīng)答中仍然起著作用,它只是與 Th2相關(guān) T細(xì)胞和 Th2因子參與的典型免疫反應(yīng)的一個方面[14,15]。在卵清蛋白誘導(dǎo)的鼠科呼吸道炎癥中,Th17過繼轉(zhuǎn)移引導(dǎo) IgA和 IgM的反應(yīng),并促進(jìn) B細(xì)胞的增殖。這種功能可能是因為 B細(xì)胞的細(xì)胞因子 CXCL13對 Th17有選擇性反應(yīng)的結(jié)果。

Th17應(yīng)答減弱感染程度的機(jī)制尚未得到確定,有人認(rèn)為 IL-17的抗體復(fù)合物在消除 Th17因子中起到重要作用,并且 Th17細(xì)胞表達(dá)抗炎因子 IL-10的反應(yīng)可能在之后的抑制炎癥作用中起到重要作用。隨著細(xì)菌的減少和凋亡,細(xì)胞的被吞噬和噬中性粒細(xì)胞增多,Th17的穩(wěn)定因子 IL-23可能被抑制。值得注意的是,Th1的疫苗效應(yīng)動力學(xué)和 Th17作用需要 IL-17的激活才能誘導(dǎo)之后的 Th1的應(yīng)答反應(yīng),然后通過抑制 Th1產(chǎn)生的伽馬干擾素(IFN-y)減弱 IL-17的產(chǎn)量。另一方面,大量 Th17的抗凋亡蛋白 c-FLIP能降低他們對活化效應(yīng)細(xì)胞死亡的敏感性,這是一個被廣泛認(rèn)同的清除 Th1細(xì)胞的機(jī)制,Th17也能打破 treg細(xì)胞的被動免疫抑制,和 IFN-y不同,Th17與 IL-6受抑制有關(guān),而與色氨酸降解關(guān)系不大。在特殊情況下,與 Th17有關(guān)的作用機(jī)制能通過減弱自身炎癥調(diào)節(jié)機(jī)體損傷,這是典型的慢性莢膜感染的途徑[16,17]。

2 外源性細(xì)菌病原體

Th1細(xì)胞主要應(yīng)答外源性病原體時,Th2細(xì)胞主要參與體液免疫。同樣,有人認(rèn)為 Th17細(xì)胞能調(diào)節(jié)對抗外源性細(xì)菌,特別是那些寄生在呼吸道、腸道等管狀內(nèi)臟表面或是皮膚的細(xì)菌。比如,感染了肺炎桿菌、百日咳博德特菌或是肺炎鏈球菌的小鼠,Th17應(yīng)答增強(qiáng),并且 IL-17信號的破壞會增強(qiáng)機(jī)體的敏感性。信號對趨化因子的變化很敏感,這種變化能促進(jìn)固有免疫細(xì)胞對感染的補(bǔ)充免疫。單核巨噬系統(tǒng)或噬中性粒細(xì)胞解釋了大多數(shù) IL-17調(diào)節(jié)細(xì)胞滲出物因感染類型不同而變化的原因[18]。少數(shù)的IL-23能誘導(dǎo)記憶細(xì)胞轉(zhuǎn)化成 IL-17,還能穩(wěn)定 Th17作為效應(yīng)細(xì)胞的功能,也能加劇病理作用,至少在肺炎克雷伯菌感染時,外源性的 IL-17能補(bǔ)充 IL-23的不足。接種疫苗實驗研究表明,IL-23與 IL-17的復(fù)合物在被感染機(jī)體中起著重要的作用。Th17能被百日咳毒素和肺炎球菌抗原激活,并且被激活的Th17是機(jī)體對之后感染進(jìn)行全面防護(hù)所必須的[19]。

盡管宿主對外源細(xì)菌的防護(hù)被視為是Th17在發(fā)揮作用,但有證據(jù)表明機(jī)體的有效防護(hù)需要 Th1和Th17聯(lián)合作用。比如,百日咳博德特菌會誘導(dǎo) IFN-y的產(chǎn)生,也會促進(jìn)先于 Th1應(yīng)答的 IL-17產(chǎn)生,直到病原體被清除。IL-17的中和反應(yīng)會給細(xì)菌造成壓力,但感染作用并沒有緩解,也沒有抑制細(xì)菌的感染作用。這一發(fā)現(xiàn)證明了 Th1應(yīng)答在清除病原體方面的重要作用。類似的,IL-12和 IL-23的免疫缺陷小鼠分別缺少 Th1和 Th17,但兩者都增強(qiáng)了對肺炎桿菌的敏感度。IL-23缺陷小鼠比 IL-23和 IL-12共同缺陷小鼠更加能夠利用 IL-17有效減弱病理反應(yīng),這說明 Th1在機(jī)體的防護(hù)作用中占據(jù)至關(guān)重要的地位。因此,它在體內(nèi) Th1和 Th17共存的狀態(tài)下是否能更準(zhǔn)確識別外源病原微生物還有待于證明。被某一外源病原體引起潛在的 Th17應(yīng)答傷害作用可能成為以上疑問的有力證明。

在人體疾病的情況下通過慢性感染的微生物傳染病會導(dǎo)致機(jī)體免疫缺陷和機(jī)體炎癥。免疫缺陷的宿主常伴有 Th17的缺失,包括體內(nèi)有高免疫蛋白(HIES)的 HIV/AIDS病人或個體,很容易受金黃色葡萄球菌、乙型流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌等菌的感染[20]。當(dāng) HIV感染時,胃腸淋巴小節(jié)中的 Th17會首先減少,因為 Th17對粘膜內(nèi)穩(wěn)態(tài)非常重要,當(dāng)疾病惡化時它會選擇性的破壞腸道的完整性,促進(jìn)微生物產(chǎn)物通過上皮屏障。但也有跡象表明感染不會減少支氣管肺泡的 Th17數(shù)量,所以 IL-17的缺失與肺炎疾病的高發(fā)有何緊密聯(lián)系尚不清楚。盡管 HIES的特征是系統(tǒng)性的 IL-17的缺陷,但經(jīng)常發(fā)生的葡萄球菌感染往往只局限于皮膚和肺臟。

Th17過分的激活作用可能會導(dǎo)致并維持由微生物引起的炎癥疾病。如典型肺炎是一種由吸入性病原體(如糖多孢菌或其他致病菌)導(dǎo)致的肺部疾病,IL-17的缺陷可以抑制典型肺炎的發(fā)生。同理,呼吸道過敏和接觸性過敏的動物模型就是 Th17對微生物抗原和相似的內(nèi)生性致病配體有高度的反應(yīng)性。這可能對理解類似本病的人類哮喘和接觸性過敏性皮炎有一些暗示,并且,人類這兩類病已經(jīng)檢測到了高水平的 IL-17[21]。因此,建立 Th17應(yīng)答的調(diào)節(jié)機(jī)制對新型治療方法的建立具有重要意義與影響。

3 真菌病原體

經(jīng)過對病原體分子模型(PAMPs)具有的應(yīng)答作用的 T細(xì)胞的檢測,能夠得到對誘導(dǎo) Th17有良好作用的真菌結(jié)構(gòu),研究已經(jīng)驗證了 Th17在真菌感染的宿主免疫中的重要作用。這種真菌的 PAMPs的識別與受體(TLRs)無關(guān)。例如,TRIF是 TLR信號的傳遞者,TRIF的缺陷沒有阻止對白色念球菌應(yīng)答中的Th17的產(chǎn)生。事實上,在某些特定情況下,TRIF的缺陷甚至能通過抑制Th1和Treg的信號來增加IL-17的產(chǎn)量。所以,選擇性的病原體的識別受體已經(jīng)被確定,它是通過支路 TLR信號來激活 Th17的。如此答應(yīng) dectin-1,a,b抗原提呈細(xì)胞上的葡聚糖受體,這種提呈細(xì)胞能發(fā)出無法確定與TLR2是否有關(guān)的信號。另外,被白色念珠菌甘露糖激活的單核細(xì)胞誘導(dǎo) IL-17的產(chǎn)生,這個發(fā)現(xiàn)不僅加深了對宿主免疫的理解,同時對自身免疫了解更透徹。

和真菌能誘導(dǎo) IL-17產(chǎn)量類似,一些真菌感染的動物模型體內(nèi),Th17作用明顯提高。IL-23和 IL-17的缺失,或是感染口腔念球菌或是肺炎等,都會引起噬中性粒細(xì)胞的增多,從而增強(qiáng)疾病炎癥程度,減少抗菌劑的表達(dá)。但是,被念球菌感染或是經(jīng)免疫原作用的動物模型,體內(nèi)會產(chǎn)生與 Th17相應(yīng)的毒素炎癥,而不是 Th1誘導(dǎo)的體液免疫保護(hù)。

Th17細(xì)胞在機(jī)體內(nèi)發(fā)揮著多種作用,但其機(jī)理尚不是很明確。Th17細(xì)胞在體內(nèi)的功能與作用的研究對更清楚掌握機(jī)體自身保護(hù)機(jī)制、機(jī)體免疫程序以及動物機(jī)體疾病防治的研究具有重要意義。

[1] HARRINGTON L E,HATTON R D,MANGAN PR,etal.Interleukin 17-producing CD4 effector T cells develop viaa lineage distinct from the T helper type 1 and 2 lineages[J].Nat Immunol,2005,6:1 123-1 132.

[2] LANGRISH C L,CHEN Y.IL-23 drives a pathogenic T cell population that induces autoimmune inflammation[J].JExp Med,2005,201:233-240.

[3] POTZL J,BOTTERON C,TAUSCH E,et al.Tracing functional antigen-specific CCR 6 Th17 cells after vaccination[J].PLoSOne,2008,3:e 2 951.

[4] TORCH INSKY M B,GARAUDE J,MARTIN A P,etal.Innate immune recognition of infected apoptotic cells directs T(H)17 cell differentiation[J].Nature,2009,458:78-82.

[5] IEZZIG,SONDEREGGER I,AMPENBERGER F,et al.CD 40-CD 40L cross-talk integrates strong antigenic signals andm icrobial stimuli to induce developmentof IL-17-producing CD4 T cells[J].Proc Natl Acad Sci US A,2009,106:876-881.

[6] FANG C,ZHANGX,MIWA T,et al.Complement promotes the developmentof inflammatory T-helper 17 cells through synergistic interaction with Toll-like recep tor signaling and interleukin-6 production[J].Blood,2009,114:1 005-1 015.

[7] DOISNE JM,BECOURT C,AMNIAIL,etal.Skin and peripheral lymph node invariant NKT cells aremainly retinoic acid receptor-related orphan receptor(gamma)t and respond preferentially under inflammatory conditions[J].J Immunol,2009,183:2 142-2 149.

[8] HAPPEL K I,ZHENGM,YOUNG E,etal.Cutting edge:roles of Toll-like receptor 4and IL-23 in IL-17expression in response to Klebsiella pneumoniae infection[J].J Immunol,2003,170:4 432-4 436.

[9] AUJLA SJ,CHAN Y R,ZHENG M,et al.IL-22mediatesmucosal hostdefense against Gram-negativebacterial pneumonia[J].Nat Med,2008,14:275-281.

[10] CHAN Y R,LIU JS,POCIASK D A,etal.Lipocalin 2 is required for pulmonary host defense against Klebsiella infection[J].JImmunol,2009,182:4 947-4 956.

[11] LAAN M,CUIZ H,HOSHINO H,et al.Neutrophil recruitmentby human IL-17 via C-X-C chemokine release in the airways[J].J Immunol,1999,162:2 347-2 352.

[12] MIYAMOTO M,PRAUSE O,SJOSTRAND M,et al.Endogenous IL-17 as amediator of neutrophil recruitmentcaused by endotoxin exposure inmouse airways[J].J Immunol,2003,170:4 665-4 672.

[13] SERGEJEVA S,IVANOV S,LOTVALL J,et al.Interleukin-17as a recruitmentand survival factor forairwaymacrophages in allergic airway inflammation[J].Am JRespir Cell Mol Biol,2005,33:248-253.

[14] REINHARDT R L,LIANG H E,LOCKSLEYR M.Cytokine-secreting follicular T cells shape the antibody repertoire[J].Nat Immunol,2009,10:385-393.

[15] ZARETSKY A G,TAYLOR J J,KING IL,et al.T follicular helper cells differentiate from Th2 cells in response to helminth antigens[J].JExp Med,2009,206:991-999.

[16] DUBINP J,KOLLS JK.IL-23mediates in fiammatory responses tomucoid Pseudomonas aeruginosa lung infection inmice[J].Am JPhysiol,2007,292:L519-L528.

[17] HER,OYOSHIM K,JIN H,et al.Epicutaneous antigen exposure induces a Th17 response that drives airway in flammation after inhalation challenge[J].Proc Natl Acad Sci U SA,2007,104:15 817-15 822.

[18] SHIBATA K,YAMADA H,HARA H,etal.Resident Vdelta1 gammadelta T cells control early infiltration of neutrophils after Escherichia coli infection via IL-17 production[J].J Immunol,2007,178:4 466-4 472.

[19] HIGGINSSC,JARNICKIAG,LAVELLEEC,etal.TLR 4mediates vaccine-induced protective cellular immunity to Bordetella pertussis:role of IL-17-producing T cells[J].JImmunol,2006,177:7 980-7 989.

[20] DOISNE JM,BECOURTC,AMNIAI L,et al.Skin and peripheral lymph node invariant NKT cells are mainly retinoic acid recep tor-related orphan recep tor(gamma)t and respond p referentially under in flammatory conditions[J].J Immunol,2009,183:2 142-2 149.

[21] JAKAKANON A,UASUFC,MAZIAKW,et al.Neutrophilic inflammation in severe persistent asthma[J].Am JRespir Crit Care Med,1999,160:1 532-1 539.

(責(zé)任編輯:石瑞珍)