肖建國 劉娓玉 施文杰

有文獻(xiàn)報(bào)道由藥物所致的急性肝功能衰竭約占全部肝功能衰竭患者的10%～52%[1]。本文對(duì)56例藥物性肝炎患者的臨床資料進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

一、一般資料 2006年～2010年我科收治的藥物性肝炎患者56例，男性23例，女性33例，年齡31～82歲，平均年齡56.4±17.8歲。診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）發(fā)病前1～8周或1年內(nèi)有明確用藥史；（2）初發(fā)癥狀有發(fā)熱、皮疹、瘙癢等過敏現(xiàn)象；（3）血常規(guī)檢查嗜酸性粒細(xì)胞大于6%；（4）有肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞損害或肝內(nèi)膽汁淤積的病理和臨床表現(xiàn)；（5）排除其他原因所致的肝功能異常或黃疸，部分原有乙型肝炎病毒血清標(biāo)志物陽性、脂肪肝或血吸蟲病性肝炎患者服藥前檢查肝功能正常；（6）停藥后臨床表現(xiàn)在數(shù)天內(nèi)消失而轉(zhuǎn)氨酶在1周內(nèi)下降大于75%；（7）偶然再次給藥后又發(fā)生肝損害。凡具備上述第一條，加上第2～7條中任何兩條者即考慮為藥物性肝炎[2]

二、檢測(cè)方法 采用日本OLYMPUS AU 2700全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)肝功能（試劑來源于北京金豪制藥股份有限公司）；采用ELISA法檢測(cè)HBsAg、抗-HAV、抗-HCV、抗-HDV、抗-HEV、抗-EBV、抗-CMV（試劑來源于北京萬泰生物藥業(yè)有限公司）；采用熒光定量PCR儀檢測(cè)HBV DNA和HCV RNA（試劑來源于中山大學(xué)達(dá)安基因股份有限公司）；采用歐蒙免疫印跡法檢測(cè)自身免疫性肝病有關(guān)抗體。

三、觀察指標(biāo) 采用回顧性調(diào)查方式，查閱患者住院病歷，記錄服藥史，對(duì)其臨床表現(xiàn)、血常規(guī)、肝功能、病原學(xué)標(biāo)志物等檢查結(jié)果及治療情況進(jìn)行綜合分析。

結(jié)果

一、臨床表現(xiàn)及分型 根據(jù)國際藥物性肝炎分型標(biāo)準(zhǔn)[3]分為三種類型：（1）肝細(xì)胞損傷型41例（73.2%），表現(xiàn)為乏力、厭食、發(fā)熱和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高；（2）膽汁淤積型10例（17.9%），表現(xiàn)為發(fā)熱、皮膚瘙癢、腹痛、血清總膽紅素升高；（3）混合型5例（8.9%），兼有肝細(xì)胞損傷型和膽汁淤積型的臨床表現(xiàn)。

二、導(dǎo)致肝損害的藥物 在本組56例患者中，導(dǎo)致藥物性肝炎的藥物主要為治療關(guān)節(jié)炎和皮膚病的中草藥和中成藥18例（32.1%），抗結(jié)核藥14例（25.0%），患者均為聯(lián)合應(yīng)用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺；抗生素9例（16.1%），主要為喹諾酮類藥物、抗真菌藥及大環(huán)內(nèi)酯類；其他有他巴唑、辛伐他汀、非諾貝特、環(huán)磷酰胺、卡培他濱、洛汀新、奧美拉唑、柳氮磺胺吡啶、去痛片等。

三、導(dǎo)致藥物性肝損害的時(shí)間 本組病人在用藥后發(fā)病時(shí)間最短5天，最長4個(gè)月，其中39例（69.6%）在2～4周內(nèi)發(fā)病。

四、原有肝病對(duì)肝損害的影響 本組56例患者中HBsAg陽性者9例，發(fā)生急性肝功能衰竭1例（1.8%）；脂肪肝者12例（21.4%），無肝衰竭病例發(fā)生。

五、療效及預(yù)后 本組56例患者診斷后立即停藥，給予護(hù)肝對(duì)癥治療，治愈55例（98.2%），死亡1例（1.8%），死亡原因?yàn)榧毙愿喂δ芩ソ摺?/p>

討論

藥物性肝炎是指在藥物治療過程中肝臟受藥物本身或其代謝產(chǎn)物損害或發(fā)生變態(tài)反應(yīng)所致的醫(yī)源性肝臟疾病[4]。肝臟在藥物的生物轉(zhuǎn)化和清除中起著非常重要的作用。藥物性肝炎的發(fā)病機(jī)制可分為兩大類:中毒性肝損傷和特異質(zhì)性肝損傷。前者是指藥物或其代謝產(chǎn)物直接損害肝臟，與藥物劑量有關(guān)，具有可預(yù)測(cè)性，代表藥物為對(duì)乙酰氨基酚。后者為藥物半抗原與肝細(xì)胞中特異蛋白質(zhì)結(jié)合成為抗原，抗原經(jīng)抗原呈遞細(xì)胞加工激活免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致肝損傷。這與藥物劑量無關(guān)，具有不可預(yù)測(cè)性，其潛伏期長。另外，影響藥物性肝損害的相關(guān)因素很多，包括藥物本身的因素、個(gè)體因素、基礎(chǔ)疾病的影響、性別和年齡、藥物的療程、劑量、給藥方式及聯(lián)合用藥的影響、飲食習(xí)慣和營養(yǎng)狀況等[5]。

本組資料中引起肝損傷的藥物，涉及的藥物幾乎包括臨床各科用藥，中草藥所占比例最高，其次為抗結(jié)核藥物和抗生素。中藥包括中草藥及中成藥，而歐美等國家引起藥物性肝損害的最常見藥物為解熱鎮(zhèn)痛藥及抗生素[6]，但我國等亞洲國家則中藥致藥物性肝損害占很大比例[7]。在日本的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，保健品、民間偏方及傳統(tǒng)草藥引起的藥物性肝損害比例在不斷增高[8，9]。中藥引起肝損傷的比例高于抗結(jié)核藥物及抗生素等其他藥物，與我國應(yīng)用中藥廣泛且一直誤認(rèn)為中藥不良反應(yīng)及副作用低，使用相對(duì)安全有關(guān)，提示在弘揚(yáng)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的同時(shí)，必須對(duì)中草（成）藥可能出現(xiàn)的危害引起足夠的重視。

目前結(jié)核病發(fā)病率在全球呈上升趨勢(shì)，且抗結(jié)核藥多需要聯(lián)合使用，增加了肝損害的危險(xiǎn)性。因此，抗結(jié)核藥引起的藥物性肝炎也大幅上升。同時(shí)多種抗生素聯(lián)合使用，部分抗生素的濫用，抗腫瘤藥、抗甲狀腺藥等的應(yīng)用增多，時(shí)間長，加上部分患者易感性均是肝損傷的主要原因。

本組資料中女性（58.9%）多于男性，50歲以上占67%，說明女性患本病的可能性大，女性對(duì)藥物的敏感性稍高于男性，亦可能由于男性肝微粒體內(nèi)的藥酶活性略高于女性。另外，隨著年齡的增大，生理功能逐漸減退，機(jī)體對(duì)藥物的生物轉(zhuǎn)化和排泄能力減弱，微粒體酶系統(tǒng)活性降低、肝血流減少等原因造成中老年患病率增高。本組資料中，同種藥物導(dǎo)致肝損害發(fā)生的時(shí)間不一，可能與機(jī)體對(duì)藥物的代謝異常和過敏特異體質(zhì)有關(guān)[10]。

藥物性肝炎一般預(yù)后較好，只要早診斷，及時(shí)停藥，及時(shí)治療，大多能恢復(fù)正常。但也有部分病例可出現(xiàn)不可逆的肝損害、致病情惡化，甚至死亡，后果嚴(yán)重。

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