孟晨，吳小濤

(1．東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇南京 210009;2．東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 骨科，江蘇 南京 210009)

在高等生物的生長過程中，干細胞及其他定向發(fā)育的祖細胞必須從他們產(chǎn)生的區(qū)域遷移至特定的區(qū)域并增殖分化成特定的器官或組織。在成體許多組織中的干細胞池內(nèi)存儲有許多多能干細胞和定向祖細胞，當需要組織再生和修復(fù)時，這些細胞就會擴增并遷移至特定區(qū)域。Kucia等［1］的研究發(fā)現(xiàn)，在胚胎發(fā)育的過程中就有一部分干細胞被儲存起來以便將來需要時被動員起來發(fā)揮作用。另外，干細胞的定向遷移也是許多疾病的特征，如腫瘤轉(zhuǎn)移就是依靠腫瘤干細胞(tumor stem cell，TSC)的定向遷移實現(xiàn)的。因此，理解這種干細胞的定向遷移是怎樣產(chǎn)生及在這些機制中是否存在一些共同特征相當重要。

1 SDF-1及其受體CXCR4的結(jié)構(gòu)

SDF-1也叫作基質(zhì)細胞衍生因子1或CXCL12，屬于CXC趨化因子家族成員，其分子結(jié)構(gòu)為N端兩個半胱氨酸(CY)之間被另一個氨基酸殘基X所分隔，由骨髓基質(zhì)細胞產(chǎn)生，其最初被認為是B系祖細胞的生長因子。SDF-1的兩個異構(gòu)體SDF-1α和SDF-1β在調(diào)節(jié)表達和功能方面均相同［2］。CXCR4為SDF-1的特異性受體，其基因編碼352個氨基酸。在人體內(nèi)，其編碼基因位于人染色體2q21，是高度保守的G蛋白偶聯(lián)的第7跨膜區(qū)受體。CXCR4表達于骨髓、臍血和動員的外周血來源的CD34+細胞表面，還可在多種非造血細胞和器官上表達［3］。SDF-1與CXCR4具有高度的親和力，兩者特異性結(jié)合，形成SDF-1/CXCR4軸，啟動細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，發(fā)揮多種生物學(xué)功能，與胚胎發(fā)育、炎癥反應(yīng)、HIV感染、造血細胞調(diào)控以及干細胞的遷移等有密切關(guān)系。

2 SDF-1/CXCR4信號軸在胚胎發(fā)育各系統(tǒng)中的作用

McGrath等［4］發(fā)現(xiàn)，SDF-1和 CXCR4廣泛表達于胚胎發(fā)育的整個過程中。在胚胎發(fā)育還處于胚泡階段時，在青蛙、雞、斑馬魚及老鼠的胚胎中就已經(jīng)有SDF-1及CXCR4的表達。SDF-1及CXCR4都表達于內(nèi)胚層來源的胚胎干細胞，而且SDF-1能夠增強這些細胞的生存率并促使其發(fā)生遷移［5］。因此，SDF-1/CXCR4信號軸在發(fā)育早期就已經(jīng)在干細胞中發(fā)揮重要作用。除了在干細胞遷移、發(fā)育及器官形成中發(fā)揮作用，對各個不同的組織而言，SDF-1/CXCR4信號軸也發(fā)揮著一些組織特異性的作用。在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過程中，SDF-1/CXCR4信號軸也可以作為軸突導(dǎo)向線索［6］。

通過比較敲除SDF-1/CXCR4基因老鼠的表型發(fā)現(xiàn)，最主要的異常表現(xiàn)在小腦的發(fā)育上［7］。在這部分腦組織的發(fā)育過程中，小腦顆粒細胞祖細胞定植于軟膜下一個被稱為外顆粒細胞層的區(qū)域并不斷增殖。一旦祖細胞庫擴張到一定程度，有絲分裂后細胞便向內(nèi)遷移并形成內(nèi)顆粒細胞層。內(nèi)顆粒細胞層是成熟顆粒細胞正常所在的區(qū)域。然而，在SDF-1或CXCR4缺陷的老鼠中，顆粒細胞祖細胞在早期就向內(nèi)遷移，并異位定植于Purkinje細胞層。CXCR4表達于在外顆粒層中分化的祖細胞，而SDF-1則由腦膜合成和分泌。因此，SDF-1介導(dǎo)的化學(xué)誘導(dǎo)作為一個信號可以使祖細胞存在于外顆粒細胞層［6］。如果SDF-1/CXCR4信號軸被阻斷，則祖細胞不再僅僅固定在外顆粒細胞層，并且對其他趨化因子產(chǎn)生反應(yīng)從而導(dǎo)致其不適當?shù)脑缙谙騼?nèi)遷移。

SDF-1調(diào)控干細胞遷移也是外周神經(jīng)系統(tǒng)的一項特征。因CXCR4是由神經(jīng)嵴衍生的DRG祖細胞分泌，而這些祖細胞由背側(cè)神經(jīng)管遷移而來;SDF-1則由間充質(zhì)細胞表達并沿著他們遷移的路徑分布［8］。當SDF-1/CXCR4信號軸被阻斷時，DRG神經(jīng)元的遷移也被阻斷，進而導(dǎo)致在小鼠中形成異常的DRG細胞［9］。胚胎DRG神經(jīng)元既表達SDF-1又表達 CXCR4，這表明SDF-1/CXCR4信號軸對這些細胞有某種潛在的自分泌作用［10］。實際上，在體外培養(yǎng)環(huán)境中，當SDF-1/CXCR4信號軸被阻斷時，能顯著降低這些神經(jīng)元的存活率。因此，在發(fā)育的不同階段，SDF-1能夠?qū)ψ婕毎w移、軸突生長及DRG神經(jīng)元的生長產(chǎn)生各自不同的作用。

SDF-1介導(dǎo)的信號通路在造血干細胞(hematopoietic stem cell，HSC)的發(fā)育過程中也發(fā)揮著重要作用。在哺乳動物中，最原始的HSC在卵黃囊中就已出現(xiàn)，并且在幾天后局限在一個稱為“主動脈-性腺-中腎(AGM)”的結(jié)構(gòu)內(nèi)。在妊娠第二期，HSC從AGM遷移到胎肝，并成為這一時期主要的造血器官。在妊娠第二期末的時候，HSC離開胎肝并移居到骨髓內(nèi)。在缺乏SDF-1或CXCR4的小鼠中，HSC能夠正常從AGM遷移到胎肝，但卻不能進一步遷移至骨髓內(nèi)［11］。這提示HSC從胎肝遷移至骨髓需要SDF-1/CXCR4信號軸的作用，這與在骨髓細胞中觀察到的SDF-1的廣泛表達一致。除此之外，SDF-1/CXCR4信號軸對白細胞的發(fā)育有著組織特異性的作用，在CXCR4敲除小鼠中存在B淋巴細胞生成缺陷［12］。一個有趣的現(xiàn)象是，在SDF-1或CXCR4敲除的小鼠中存在血管發(fā)育缺陷，這最初是在消化系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)的［13］。與這一現(xiàn)象一致的是，在卵黃囊血島中的成血管細胞以及胚胎干細胞來源的內(nèi)皮細胞中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有CXCR4受體的表達。在后一種情況中，表達CXCR4的內(nèi)皮細胞能夠沿著SDF-1濃度梯度進行遷移。因此，SDF-1/CXCR4信號軸對胚胎中血管形成的發(fā)育有著重要作用。

3 SDF-1/CXCR4信號軸與成體干細胞遷移

SDF-1/CXCR4信號軸在胚胎發(fā)育器官形成過程中對調(diào)節(jié)干細胞的遷移和發(fā)育有著重要作用。但是，在成體組織中也有干細胞存在，當機體處于創(chuàng)傷、感染等應(yīng)激條件下，這些細胞可以被動員起來發(fā)揮修復(fù)作用以維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。絕大多數(shù)血細胞的壽命比較短，因此，HSC就要不斷被動員起來并分化成各種血細胞以維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，或是在應(yīng)激條件下，如創(chuàng)傷、感染等，迅速動員起來產(chǎn)生大量白細胞。正如前述，成人骨髓中的HSC處在SDF-1/CXCR4信號軸的調(diào)控之下，當這一信號軸被阻斷后，HSC可以遷移至外周血中。這是成人體內(nèi)許多干細胞介導(dǎo)的修復(fù)程序的基本模式。實際上，除了HSC以外，在成體骨髓中還有其他類型的干細胞可以用來發(fā)揮組織修復(fù)作用［14］。這些干細胞都表達 CXCR4受體并能沿著SDF-1濃度梯度遷移至損傷區(qū)域并發(fā)揮修復(fù)作用。以內(nèi)皮細胞修復(fù)損傷血管為例，血管損傷部位的血小板釋放SDF-1，在骨髓或機體其他部位的內(nèi)皮細胞祖細胞就可以沿SDF-1濃度梯度遷移至損傷區(qū)域［15］。陳中璞等［16］研究發(fā)現(xiàn)，豬骨髓間充質(zhì)細胞(bone marrow mesenchymal stem cell，BMSC)在體外條件下生長穩(wěn)定，傳代后仍保持未分化狀態(tài)，有分化成心肌樣細胞的潛能。在心肌梗死中，梗死部位的SDF-1表達明顯升高，骨髓中的BMSC能夠遷移至損傷區(qū)域發(fā)揮修復(fù)作用。有研究表明，表達CXCR4的BMSC甚至可以在中風(fēng)后穿過血腦屏障進入腦組織［17］。實際上在骨髓中，一部分表達CXCR4的細胞也可以表達一些神經(jīng)標記物如巢蛋白，在中風(fēng)發(fā)生后，這些細胞可以遷移至外周血內(nèi)［18］。在這種情況下，腦組織中SDF-1的表達由血管周的星形細胞上調(diào)［19］。從骨髓中遷移出的這些細胞很可能為新生神經(jīng)元的來源。但是一般來說，由于血腦屏障的存在，骨髓并不是最合適的神經(jīng)祖細胞的儲存池，除非當損傷以后血腦屏障變得暫時性的通透性增加。人們一直認為，高等動物一旦成熟以后，腦組織中就不再有新的神經(jīng)元產(chǎn)生，但目前有研究表明并不是這樣。在室下區(qū)(subventricular zone，SVZ)和齒狀回的亞顆粒區(qū)及可能的其他的一些區(qū)域，仍有一部分的神經(jīng)祖細胞可以分化成新的神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細胞和顆粒細胞［20］。實際上在SVZ和齒狀回的神經(jīng)干細胞表達各種趨化因子受體，包括高水平的CXCR4受體［21］。以齒狀回為例，絕大多數(shù)CXCR4是由幼稚的神經(jīng)膠質(zhì)干細胞及其子細胞包括快增殖細胞、神經(jīng)母細胞及幼稚顆粒神經(jīng)元所表達。此外，齒狀回的神經(jīng)細胞還表達SDF-1［22］。在成人齒狀回中SDF-1與CXCR4的緊密聯(lián)系提示，SDF-1/CXCR4信號軸是調(diào)節(jié)成人這部分腦組織神經(jīng)再生的重要因素。近期的研究表明，SDF-1實際上儲存在齒狀回神經(jīng)元的神經(jīng)遞質(zhì)囊泡中，包括齒狀回的γ氨基丁酸能中間神經(jīng)元例如籃狀細胞和顆粒細胞［23］。

在腦的一些病理情況下，SDF-1/CXCR4信號軸對腦的神經(jīng)再生也有重要作用。例如對中風(fēng)后發(fā)生的神經(jīng)變性，大腦會嘗試自我修復(fù)。這一過程包括從SVZ來源的內(nèi)源性神經(jīng)祖細胞遷移至需要修復(fù)的部位例如腦梗死區(qū)周圍［24］。腦損害區(qū)附近被激活的星形細胞分泌趨化因子如SDF-1作用于內(nèi)源性神經(jīng)祖細胞表達的趨化因子受體之上，并刺激它們定向遷移至損害區(qū)域［25］。此外，治療中風(fēng)的方法之一是引進外源性神經(jīng)祖細胞到腦組織內(nèi)，這些細胞可能能夠參與腦組織的修復(fù)過程。這些可以通過體外培養(yǎng)而擴增的神經(jīng)祖細胞同樣可以表達趨化因子受體，因此它們可以循趨化因子濃度梯度而歸巢至腦組織中特定的區(qū)域［26］。人們已經(jīng)在中風(fēng)導(dǎo)致腦損害的區(qū)域內(nèi)發(fā)現(xiàn)表達CXCR4的神經(jīng)祖細胞，并且當SDF-1/CXCR4信號軸受干擾后能夠阻斷這一募集反應(yīng)［27］。神經(jīng)祖細胞的遷移不僅在神經(jīng)變性的修復(fù)過程中發(fā)揮作用，而且在腦組織脫髓鞘后的腦修復(fù)過程中也產(chǎn)生重要作用。有人認為，伴隨脫髓鞘損害而來的炎癥反應(yīng)可以作為趨化因子的來源，并吸引祖細胞形成少突膠質(zhì)細胞來促使髓鞘再生。有研究表明，少突膠質(zhì)細胞祖細胞能夠表達如CXCR4之類的趨化因子受體，趨化因子能夠?qū)@些細胞產(chǎn)生趨化作用［28］。當向側(cè)腦室內(nèi)注入少突膠質(zhì)細胞祖細胞以后，這些細胞能夠遷移至發(fā)生脫髓鞘損害的部位并發(fā)育成少突膠質(zhì)細胞。

4 SDF-1/CXCR4信號軸與疾病

在許多與干細胞不適當?shù)倪w移和發(fā)育有關(guān)的疾病當中，SDF-1/CXCR4信號軸也發(fā)揮重要作用。一個最典型的例子就是腫瘤。腫瘤的生長依賴于“TSC”，這些TSC可以引起原位癌，也可以轉(zhuǎn)移種植至機體其他部位形成轉(zhuǎn)移癌。大量的證據(jù)表明SDF-1/CXCR4信號軸能夠促進腫瘤的生長［29］。許多腫瘤都能產(chǎn)生SDF-1，這些SDF-1可以發(fā)揮類似自分泌的作用促進腫瘤的生長，同時還可以促進腫瘤血管的生成以進一步促進腫瘤生長，這也同時提示CXCR4也發(fā)揮重要作用。更引人矚目的是，TSC能夠表達CXCR4的可能性使他們可能沿著SDF-1濃度梯度遷移并向遠處轉(zhuǎn)移。很顯然，這些區(qū)域不是隨機的，而是像肺、肝、骨髓或淋巴結(jié)等能組成性高表達SDF-1的區(qū)域。而且，腫瘤內(nèi)的缺氧環(huán)境可以使許多不同的TSC在HIFα的誘導(dǎo)下高表達CXCR4，這一過程可以幫助TSC歸巢到像骨髓等高表達 SDF-1的區(qū)域［30］。

在肺纖維化中，肺內(nèi)成纖維細胞樣細胞的異常發(fā)育產(chǎn)生成纖維樣病灶和異常的肺重塑，并最終導(dǎo)致致命的肺功能障礙［31］。造成這種異常成纖維細胞產(chǎn)生的根源為一種被稱作纖維細胞的循環(huán)成纖維細胞樣祖細胞。這種細胞是一種循環(huán)間充質(zhì)細胞，能夠表達CXCR4并能歸巢到高表達SDF-1的區(qū)域［32］。盡管目前原因還不清楚，但是在肺纖維化中肺組織不斷表達SDF-1并吸引纖維細胞生長。在動物模型中，CXCR4拮抗劑能夠減少肺內(nèi)纖維細胞的濃集和肺纖維化。

5 前景與展望

SDF-1/CXCR4信號軸在機體正常發(fā)育過程、成體的正常修復(fù)過程以及與干細胞相關(guān)的疾病中都發(fā)揮著重要作用。既然SDF-1/CXCR4能介導(dǎo)諸多干(祖)細胞的遷移和歸巢，那么BMSC在椎間盤內(nèi)的遷移是否也同樣受控于該信號軸的趨化，以及能否通過SDF-1/CXCR4信號軸調(diào)控BMSC在椎間盤內(nèi)的遷移和分布呢?椎間盤由中胚層脊索細胞和包裹其周的BMSC經(jīng)過遷移、分化等過程發(fā)育而來，并且剛誕生的椎間盤內(nèi)還存在廣泛血供［33-34］。前文的一些證據(jù)提示我們SDF-1/CXCR4信號軸可能在早期就潛在調(diào)控著椎間盤形成發(fā)育過程中的諸多細胞遷移。此外，研究顯示，近80%的退變椎間盤會再次出現(xiàn)大量血管長入［33］，特別在椎間盤源性疼痛病例還常伴有感覺神經(jīng)與淋巴細胞浸潤。而目前對此的解釋局限于浸潤的血管內(nèi)皮祖細胞可分泌VEGF、神經(jīng)生長因子等促進血管神經(jīng)生長［35］，這顯然尚未說明神經(jīng)祖細胞遷移進入退變椎間盤內(nèi)的始動原因。然而，SDF-1/CXCR4信號軸介導(dǎo)的干(祖)細胞遷移及發(fā)育的機制啟發(fā)我們，退變椎間盤很可能也因局部損傷或加重的缺血缺氧而形成SDF-1的表達梯度，后者趨化高表達CXCR4的血管、神經(jīng)祖細胞長入退變椎間盤，甚至還潛在調(diào)控著移植的BMSC在椎間盤內(nèi)遷移、分布與歸巢。目前，這些假設(shè)還有待于進一步研究證實。

隨著對SDF-1/CXCR4信號軸的研究不斷深入，其在干細胞的定向遷移、歸巢及在靶器官內(nèi)的增殖、存活、分化的整個過程中的作用不斷被揭示。而目前干細胞在治療各種損傷組織再生修復(fù)的研究中已取得初步成效。而且研究表明，SDF-1/CXCR4信號軸參與了組織缺血損傷后血管的新生和干細胞的募集過程。因此，SDF-1/CXCR4信號軸與干細胞治療相結(jié)合，將為各種組織損傷的再生修復(fù)提供一個新的治療策略和手段。

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