范建高 施軍平

1 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院 2 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬杭州第六人民醫(yī)院

隨著肥胖癥和糖尿病全球化的流行趨勢(shì)，非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）已成為全球性的嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題，2011年肝臟病學(xué)的研究熱點(diǎn)再次聚焦NAFLD，相關(guān)文獻(xiàn)浩如煙海，新理論、新觀點(diǎn)層出不窮。限于筆者精力以及約稿字?jǐn)?shù)的限制，本文重點(diǎn)回顧2011年發(fā)表在Gastroenterology， Hepatology，Gut，J Hepato l等權(quán)威雜志有關(guān)NAFLD臨床流行病學(xué)以及診治方面的部分文獻(xiàn)，供大家學(xué)習(xí)參考。

1 臨床流行病學(xué)

普通人群NAFLD患病率及其危險(xiǎn)因素至今仍是研究熱點(diǎn)。美國(guó)Williams等[1]前瞻性通過(guò)超聲調(diào)查328例門(mén)診患者，有脂肪肝者進(jìn)一步作肝活檢，平均年齡（55±7.4）歲，62.5%為高加索人，女性占50.9%，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）（29.8±5.64）k g/m2，糖尿病和高血壓患病率分別為16.5%和49.7%。結(jié)果151例（46%）有NAFLD，40例（12.2%）為非酒精性脂肪性肝炎（NASH），在超聲證實(shí)的脂肪肝中NASH占29.9%；54例糖尿病患者NAFLD和NASH的患病率分別為74%和22.2%。西班牙裔、男性、年長(zhǎng)、肥胖、高血壓、糖尿病以及快餐食品和缺乏運(yùn)動(dòng)與NAFLD相關(guān)；西班牙裔、ALT、AST、BMI、胰島素、胰島素敏感性以及CK18與NASH相關(guān)。Wong等[2]以磁共振質(zhì)譜分析（MRS）和彈性成像技術(shù)隨機(jī)調(diào)查922例香港居民，結(jié)果發(fā)現(xiàn)264（28.6%）例肝臟脂肪含量≥5%，其中12例為嗜酒者；普通成人NAFLD患病率27.3%，代謝綜合征為重要危險(xiǎn)因素；8例NAFLD有進(jìn)展性肝纖維化（肝臟硬度≥ 9.6kPa），聯(lián)合其他肝纖維化無(wú)創(chuàng)模型，NAFLD患者進(jìn)展性肝纖維化患病率<10%，少量飲酒并不增加NAFLD和肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)；542例無(wú)肝脂肪變者中有7例（1.3%）肝硬度值≥ 9.6kPa。Wong等[3]發(fā)現(xiàn)慢性HBV感染者（n=91）MRS定量肝內(nèi)脂肪含量（IHTG）中位數(shù)以及NAFLD、代謝綜合征和高甘油三酯血癥患病率都顯著低于對(duì)照人群（n=922）；然而，在HBV感染亞組中基因型、HBV DNA載量和HBeAg狀態(tài)等病毒因素均與脂肪肝無(wú)關(guān)。

鑒于NAFLD的高發(fā)病率，其與其他疾病尤其是肥胖相關(guān)疾病的關(guān)聯(lián)也備受關(guān)注。Wong等[4]的一項(xiàng)橫斷面研究觀察了NAFLD人群結(jié)直腸腫瘤患病率和NAFLD組織學(xué)變化與結(jié)直腸腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)。接受結(jié)腸鏡篩查的研究人群分別來(lái)自?xún)蓚€(gè)隊(duì)列：社區(qū)人群和組織學(xué)證實(shí)的NAFLD患者，年齡40～70歲，社區(qū)人群肝脂肪變通過(guò)波譜磁共振診斷，進(jìn)展性結(jié)直腸腫瘤定義為癌或絨毛狀腺瘤或高度異型增生。結(jié)果顯示，NAFLD 患者（n=199）結(jié)直腸腺瘤患病率（34.7% vs. 21.5%；P=0.043）和進(jìn)展性結(jié)直腸腫瘤（18.6% vs. 5.5%；P=0.002）均較健康對(duì)照人群（n=181）明顯增高；45%（13/29）伴進(jìn)展性結(jié)直腸腫瘤NAFLD患者在右半結(jié)腸檢出孤立病變。在組織學(xué)診斷的NAFLD亞組中，NASH患者（n=49）腺瘤發(fā)生率（51.0% vs. 25.6%；P=0.005）和進(jìn)展性病損（34.7% vs. 14.0%；P=0.011）較單純肝脂肪變者（n=86）增高。校正人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和代謝因素后，NASH仍與結(jié)直腸腺瘤（校正OR 值4.89，95% CI 2.04～11.70）和進(jìn)展性結(jié)直腸腫瘤（校正OR 5.34，95% CI 1.92～14.84）的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)，而單純脂肪變者則與健康對(duì)照人群發(fā)病情況相似，建議NASH患者應(yīng)作為高危人群進(jìn)行結(jié)直腸癌篩查。

NASH及其相關(guān)肝硬化是肝移植的主要適應(yīng)證之一，但由此導(dǎo)致的肝移植實(shí)際需求及移植后的預(yù)后資料有限。Charlton等統(tǒng)計(jì)美國(guó)移植受者科學(xué)登記中心2001～2009年成人原位肝移植的數(shù)據(jù)，在總計(jì)35781例肝移植患者中，1 959例以NASH作為首要或次要移植指征，因NASH行肝移植患者比例從2001年的1.2%增高至2009年的9.7%，并成為美國(guó)當(dāng)前肝移植第三位原因，而研究期間其他病因均無(wú)顯著增高。與其他病因相比，NASH受者年齡偏大、肥胖癥較高、女性更多，而肝細(xì)胞癌比例較低；移植后1年和3年生存率則與其他病因患者大體相當(dāng)（分別為84%、78%；87%、78%），校正血肌酐、性別、年齡和BMI等因素后兩組患者及其移植物存活情況相近[7]。

已知病態(tài)肥胖常伴隨低度系統(tǒng)性慢性炎癥、脂肪組織（AT）巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSA）和NAFLD，而由OSA導(dǎo)致的慢性間斷性缺氧（CIH）可能是NAFLD獨(dú)立于高脂血癥和胰島素抵抗等之外的早期危險(xiǎn)因素；并且巨噬細(xì)胞在AT的浸潤(rùn)還與組織局部缺氧有關(guān)，推測(cè)CIH與病態(tài)肥胖間的關(guān)聯(lián)可能會(huì)對(duì)該人群肝臟和脂肪組織的異常存在重要的影響。Aron-Wisnewsky等前瞻性納入101例行減肥手術(shù)的病態(tài)肥胖患者，收集肝組織標(biāo)本和皮下及網(wǎng)膜部位脂肪組織行病理評(píng)估；夜間CIH嚴(yán)重度以公認(rèn)的理想指標(biāo)氧不飽和指數(shù)（ODI）進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果表明，處于最高三分位ODI值（＞18.5）的患者肝損傷組織學(xué)變化（肝細(xì)胞氣球樣變、小葉內(nèi)炎癥）、NAFLD活動(dòng)度計(jì)分（NAS）和纖維化程度均顯著增高。多因素分析顯示，調(diào)整年齡、肥胖和胰島素敏感性后，CIH仍與肝纖維化、纖維化-炎癥指數(shù)和NAS獨(dú)立相關(guān)；但在CIH與皮下及網(wǎng)膜AT巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)間未發(fā)現(xiàn)相關(guān)。提示在病態(tài)肥胖患者中，CIH與較重的肝組織學(xué)改變強(qiáng)相關(guān)，但似乎并未促進(jìn)肥胖導(dǎo)致的脂肪組織巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)[8-9]。

源自咖啡攝入的咖啡因消耗可減輕丙型肝炎患者肝纖維化，而且對(duì)NAFLD的發(fā)生也可能是一種保護(hù)因素，但與NAFLD組織學(xué)嚴(yán)重度的關(guān)聯(lián)尚不明確。最近來(lái)自美國(guó)Brooke Army醫(yī)學(xué)中心肝臟診所的數(shù)據(jù)顯示，在用于社區(qū)NAFLD/NASH患病率調(diào)查的同一組人群中重復(fù)調(diào)查問(wèn)卷驗(yàn)證咖啡的消耗情況（n=306），結(jié)果B超無(wú)脂肪肝提示的對(duì)照組、單純肝脂肪變組、NASH伴輕度纖維化（S0-1）組、NASH伴顯著纖維化（S2-4）組平均總的咖啡因/日均咖啡攝入量分別為307/228、229/160、351/255、252/152（mg）；單純肝脂肪變組和NASH伴輕度纖維化組間咖啡CC差別明顯，并且不同纖維化程度兩組NASH患者咖啡CC不同；相關(guān)分析也顯示咖啡消耗量與肝纖維化負(fù)相關(guān)，因而支持飲用咖啡可一定程度減少NASH患者肝纖維化的風(fēng)險(xiǎn)[10]。

種族因素對(duì)NASH患者疾病輕重的影響在各研究中并不一致，來(lái)自美國(guó)德州的一項(xiàng)研究納入152例組織學(xué)證實(shí)的NASH（西班牙裔63%、高加索裔37%）對(duì)此進(jìn)行了分析，兩亞組患者在年齡、性別和機(jī)體總脂含量等參數(shù)上均進(jìn)行嚴(yán)格匹配。主要觀察指標(biāo)包括：（1）波譜磁共振分析確定的肝臟脂肪含量；（2）空腹血糖、胰島素（FPI）和游離脂肪酸（FFA）；（3）雙能X線吸收測(cè)量（DXA）確定的機(jī)體總脂含量；（4）以3H標(biāo)記葡萄糖進(jìn)行胰島素鉗夾實(shí)驗(yàn)測(cè)定的肝臟和肌肉胰島素敏感性; （5）肝臟（空腹?fàn)顟B(tài)下3H標(biāo)記葡萄糖的內(nèi)生葡萄糖產(chǎn)量*FPI）和脂肪組織（空腹FFA*FPI）胰島素抵抗。結(jié)果表明，西班牙裔肝臟脂肪僅輕微高于高加索裔（27% ± 2% vs. 24% ± 2%，P=0.16），但肝臟炎癥、纖維化并未顯示出差異。NASH患者肝臟/脂肪組織/肌肉胰島素抵抗較未進(jìn)展為NASH的NAFLD患者均為明顯，但這些參數(shù)在兩種族間均未見(jiàn)差異。僅僅在伴2型糖尿病（T2DM)的患者中西班牙裔較高加索裔表現(xiàn)出肝臟/脂肪組織胰島素和肝纖維化加重的趨勢(shì)。結(jié)論認(rèn)為在對(duì)臨床參數(shù)尤其是體脂進(jìn)行匹配后，西班牙裔較高加索裔偏多的肝臟脂肪與較重的肝臟胰島素抵抗和肝臟組織學(xué)變化并不相關(guān)，盡管其中伴T(mén)2DM者肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)較高，似乎不應(yīng)被視為與NASH組織學(xué)嚴(yán)重度相關(guān)的主要因素，但該人群較高的T2DM風(fēng)險(xiǎn)對(duì)NASH疾病進(jìn)展的影響需要長(zhǎng)期隨訪明確[11]。而來(lái)自美國(guó)NASH CRN的研究顯示，在2004至2008年間組織學(xué)證實(shí)的1 026例[NASH 61%（n=668)，進(jìn)展性肝纖維化29%（n=291）NAFLD患者中，以拉丁裔（77%，n=785)和非拉丁裔白種人進(jìn)行分層后統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，兩族裔間代謝參數(shù)和人口社會(huì)學(xué)特征存在一定差異，拉丁裔NASH患者更為年輕、體育鍛煉更少而碳水化合物攝入更多；性別、糖尿病、高血壓、高TG血癥、AST、血小板和胰島素抵抗穩(wěn)態(tài)評(píng)估模型（HOMA-IR）均與NASH顯著相關(guān)，年齡、性別、AST、ALT、ALP、血小板、總膽固醇、高血壓和HOMA-IR與進(jìn)展性肝纖維化相關(guān)，而族裔與此并不相關(guān)。但HOMA-IR的作用受族裔影響：在非拉丁裔中HOMA-IR顯示為NASH的危險(xiǎn)因素（OR=1.06，95%CI 1.01～1.11）而在拉丁裔中則并不相關(guān)（OR=0.93，95% CI 0.85～1.02）[12]。

遺傳易感性是影響N A F L D 這一復(fù)雜疾病發(fā)病的重要因素之一，近年不少研究支持PNPLA3（patatin-like phospholipase domain containing 3）I148M （rs738409C/G）變異可增加NAFLD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，匯總16項(xiàng)不同人群研究結(jié)果的Meta分析表明， rs738409不僅影響肝臟脂肪沉積（GG純合型高于CC型73%，n=2937；P＜1×10-9），也使疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高[炎癥計(jì)分顯示GG純合型高于CC型3.24倍（n=1 739），而纖維化風(fēng)險(xiǎn)增加3.2倍（n=2251）；P＜1 ×10-9]。GG純合型NASH更常見(jiàn)（OR=3.488，95%CI 1.859～6.545；n=2124； P ＜2×10-4）；然而結(jié)合CG雜合型疾病特征的分析表明，攜帶兩個(gè)G等位基因并未進(jìn)一步增加嚴(yán)重肝病的風(fēng)險(xiǎn)，rs738409單核苷酸多態(tài)與BMI、HOMAIR和胰島素或血糖水平也未見(jiàn)關(guān)聯(lián)；Meta回歸顯示男性和rs738409對(duì)肝脂含量的作用呈負(fù)相關(guān)（slope: -2.45±1.04；P ＜0.02），提示性別的潛在影響；此外，rs738409GG純合型還較CC型肝酶增高約28%，因此現(xiàn)有證據(jù)充分表明，rs738409可明顯影響不同人群NAFLD的自然轉(zhuǎn)歸[13]。除PNPLA3之外，編碼錳依賴(lài)過(guò)氧化物酶（MnSOD）的SOD2基因非同義突變（C47T；rs4880）可降低MnSOD的線粒體靶向及其活性，在71個(gè)基因性狀繼代優(yōu)先傳遞家庭（55個(gè)資料完整）和502例歐洲NAFLD患者的病例對(duì)照隊(duì)列中，等位基因T遺傳的可能高于C[62%（47/76） vs. 38%（29/76）, P=0.038]；而病例對(duì)照研究中攜帶等位基因T者肝纖維化（stage>1）比例增加（P=0.008for trend）；多因素分析顯示SOD2基因型（OR 1.56，95% CI 1.09~2.25，P=0.014）同PNPLA3基因型（P=0.041）、T2DM（P=0.009）、NASH組織學(xué)嚴(yán)重度（P=2.0×10-16）一起與肝纖維化相關(guān)[14]。

有關(guān)兒童NAFLD的資料遠(yuǎn)少于成人患者，在Adams等基于社區(qū)人群的西澳妊娠隊(duì)列研究中，總計(jì)有1 170例數(shù)據(jù)完整的青少年納入分析，NAFLD流行率為1 2.8%，女性發(fā)病高于男性（1 6.3% vs. 10.1%，P=0.004）且中心性肥胖也高于后者（33.2% vs. 9.9%，P ＜0.05）；無(wú)論男性還是女性，經(jīng)超聲診斷的肝脂肪變的嚴(yán)重程度均與BMI、腰圍、皮下脂肪厚度（SAT）、血清瘦素水平以及HOMA-IR指數(shù)（P均＜0.001）和肝酶（P＜0.005）相關(guān)，但僅與青少年男性VAT和血清脂聯(lián)素降低相關(guān)；男性和女性NAFLD青少年SAT量相當(dāng)，但較女性NAFLD患者VAT增多、代謝表型更為嚴(yán)重（血糖、血壓增高，脂聯(lián)素和高密度脂蛋白降低）、肝酶（ALT和AST）增高更為明顯，MetS患病率相應(yīng)高于女性NAFLD患者（24% vs. 8%）；髂上皮膚皺褶厚度獨(dú)立于BMI、IR和VAT與NAFLD相關(guān)（OR=1.14，P＜0.001，95% CI 1.11～1.17），因而青少年NAFLD的性別差異與其脂肪分別和脂肪因子間的差別有關(guān)，且盡管男性NAFLD患病率相對(duì)較低，但其代謝異常表型更為嚴(yán)重[15]。在遺傳易感性方面，葡萄糖激酶調(diào)節(jié)蛋白（GCKR）單核苷酸多態(tài)rs1260326不僅與成人高TG血癥相關(guān)，還與青少年NAFLD的肝臟脂肪含量相關(guān)，對(duì)455例肥胖兒童和青少年中同時(shí)行OGTT和空腹脂蛋白及肝臟波譜磁共振分析（n=142）發(fā)現(xiàn)， rs1260326與TG增高、大顆粒VLDL和脂肪肝均相關(guān)，PNPLA3而非APOC3rs2854116多態(tài)與脂肪肝相關(guān)但與TG水平無(wú)關(guān)，并且PNPLA3和GCKR的單核苷酸多態(tài)呈現(xiàn)協(xié)同效應(yīng)，分別可解釋高加索裔32%、非洲裔39%和西班牙裔15%的肝臟脂肪含量[16]。

2 診斷

自從NASH這一概念被描述之后，幾個(gè)研究小組提出不同的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)用于其診斷，但諸標(biāo)準(zhǔn)間診斷效力的一致性和預(yù)測(cè)長(zhǎng)期隨訪后肝臟相關(guān)死亡（LRM）的能力并不清楚，Younossi等收集了有肝活檢組織切片可供評(píng)估和臨床及死亡結(jié)局可獲得的經(jīng)組織學(xué)證實(shí)的NAFLD患者進(jìn)行觀察，利用肝組織切片統(tǒng)一進(jìn)行一系列的組織學(xué)特征評(píng)估后，根據(jù)如下4個(gè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行NASH的診斷: （1）NAFLD亞型的原始分類(lèi)；（2）NAFLD活動(dòng)度計(jì)分（NAS）；（3）Brunt標(biāo)準(zhǔn)；（4）本研究定義的標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)所有4個(gè)標(biāo)準(zhǔn)和個(gè)體肝組織學(xué)特征的診斷一致性及其與LRM間的獨(dú)立關(guān)聯(lián)（Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型）進(jìn)行分析?？傆?jì)257例數(shù)據(jù)完整的NAFLD患者納入研究；原始標(biāo)準(zhǔn)和本研究定義的標(biāo)準(zhǔn)診斷NASH的一致性最優(yōu)（к= 0.896），但兩標(biāo)準(zhǔn)與NAS間僅具有中等度一致性（к= 0.470、0.511），與Brunt 標(biāo)準(zhǔn)間一致性更差（к= 0.365、0.441），而且Brunt標(biāo)準(zhǔn)與NAS標(biāo)準(zhǔn)間一致性尤為低下（к= 0.178）。在中位時(shí)間為146個(gè)月的隨訪之后，31%的患者發(fā)生死亡，其中9%為L(zhǎng)RM，控制干擾因素進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，以本研究定義的標(biāo)準(zhǔn)診斷NASH獲得了最佳的LRM預(yù)測(cè)效力[校正HR值 = 9.94（95%CI 1.28～77.08）]。在個(gè)體組織學(xué)特征中，進(jìn)展性纖維化顯示出最強(qiáng)的LRM獨(dú)立預(yù)測(cè)價(jià)值[校正HR = 5.68（95% CI 1.50～21.45）][17]。

鑒于既往關(guān)于NAFLD組織學(xué)嚴(yán)重度與肝鐵沉積的研究并不全面，美國(guó)NASH CRN對(duì)此進(jìn)行了專(zhuān)門(mén)分析?？傆?jì)849例資料完整的患者納入分析，肝組織鐵染色集中于一家中心實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行，并在中心病理委員會(huì)的建議下進(jìn)行計(jì)分分度和沉積部位觀察，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析鐵沉積程度及其沉積方式（根據(jù)鐵染色顯示的不同部位確定）與臨床/實(shí)驗(yàn)室/病理特征的關(guān)聯(lián)。結(jié)果顯示，共293/849（34.5%）患者存在3種肝鐵沉積方式之一：肝細(xì)胞模式[HC，63/849（7.4%）]，網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)模式[RES，91/849（10.7%）]或混合模式[mixed RES/HC，139/849（16.4%）]。與HC模式相比，RES模式更容易出現(xiàn)進(jìn)展性纖維化，同時(shí)也較HC和混合模式更易出現(xiàn)代表疾病進(jìn)展的組織學(xué)特征如纖維化、匯管區(qū)炎癥、肝細(xì)胞氣球樣變和確診的NASH；多元回歸分析表明，校正年齡、性別、糖尿病和BMI影響后，RES鐵的存在是進(jìn)展性肝纖維化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=1.60，95%CI 1.10～2.33）。提示肝鐵沉積程度及其模式與NAFLD不同的組織學(xué)特征密切相關(guān)，對(duì)理解其病理機(jī)制和進(jìn)行治療具有潛在幫助[18]。

因于肝活檢的有創(chuàng)性和取樣/診斷誤差，肝纖維化的無(wú)創(chuàng)診斷一直是近年的熱門(mén)話題。瞬時(shí)彈性超聲成像技術(shù)評(píng)估肝纖維化價(jià)值明確，但肥胖人群存在一定比例的探測(cè)失敗率和明顯操作者依賴(lài)，以聲學(xué)發(fā)射壓迫脈沖（ARFI）剪切波成像技術(shù)測(cè)定肝臟硬度受到關(guān)注。研究納入172例組織學(xué)證實(shí)的 NAFLD患者，取3個(gè)不同部位測(cè)定后進(jìn)行肝臟剪切硬度重建以反映肝纖維化程度。結(jié)果肝細(xì)胞氣球樣變、小葉炎癥和掃描部位均不影響ARFI檢測(cè)重建的肝臟剪切硬度，以4.24kPa為閾值，肝臟剪切硬度能可靠區(qū)分輕度纖維化（S0-2）和重度纖維化（S3-4）（ROC曲線下面積0.9，敏感性和特異性均為90%）；肝臟剪切硬度與常用肝纖維化血清評(píng)分AST血小板比值（APRI）弱相關(guān)（R2=0.22），并且更為重要的是，其測(cè)定結(jié)果與B M I 無(wú)關(guān)（R2=0.05），BMI>40 kg/m2也并不影響ARFI成像，因而在肥胖的慢性肝病患者診斷肝纖維化具有一定優(yōu)勢(shì)[19]。

盡管NASH的無(wú)創(chuàng)診斷比肝纖維化更加困難，仍有研究對(duì)此進(jìn)行了嘗試，并發(fā)現(xiàn)測(cè)定血清IL-1受體拮抗劑（IL-1RA）對(duì)NASH診斷有一定幫助。研究納入119例病態(tài)肥胖患者[（47.5±9.0）歲，BMI（44.9±5.9）kg/m2]進(jìn)行組織學(xué)評(píng)價(jià)和基因表達(dá)分析，血清IL1-RA與ALT的關(guān)聯(lián)選擇一個(gè)大規(guī)模斷面男性人群進(jìn)行[n=6447，年齡（58±7）歲，BMI（27.0±3.9）k g/m2]。結(jié)果顯示，血清I L-1 R A、肝臟I L 1 R N（編碼I L-1 R A 的基因） m R N A 表達(dá)均與N A S H 和小葉炎癥程度相關(guān)（P ＜0.05），減肥手術(shù)后其下降也與小葉炎癥的改善相關(guān)性良（P ＜0.05）；因此研究者將血清IL-1RA納入后提出一個(gè)新的NAFLD肝臟炎癥計(jì)分模型，診斷NASH的能力優(yōu)于ALT和既往報(bào)道的NAFLD肝臟脂肪變計(jì)分。人群研究的結(jié)果同樣支持血清IL-1RA水平測(cè)定的價(jià)值：Matsuda 胰島素敏感性指數(shù)（r2=0.130，P=7×10-197）和IL-1RA血清水平（r2=0.074，P=1×10-110）是血清ALT水平最主要的兩個(gè)預(yù)測(cè)因素，校正BMI、飲酒和胰島素敏感性后，IL-1RA仍與ALT水平明確相關(guān)（P=2×10-21），因而IL-1RA血清水平可視為一個(gè)或能診斷NASH的有前景的無(wú)創(chuàng)炎癥標(biāo)記物[20]。但肝酶作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的意義對(duì)NASH的診斷能力有限，血清IL-1RA的疾病特異性也需要警惕。

盡管存在一定不足，作為肝細(xì)胞壞死的血清標(biāo)記物，特異性識(shí)別細(xì)胞凋亡的細(xì)胞角蛋白CK18片段（M30 ELISA）診斷NASH的價(jià)值已經(jīng)相對(duì)明確，能同時(shí)識(shí)別裂解和非裂解產(chǎn)物因而識(shí)別兩種細(xì)胞死亡的M65的價(jià)值尚待觀察。研究前瞻性納入121例有組織學(xué)證據(jù)的慢性肝病患者。結(jié)果兩個(gè)能用ELISA方法方便地進(jìn)行檢測(cè)的生物標(biāo)記均能明確區(qū)分不同程度肝纖維化和健康對(duì)照者，區(qū)分進(jìn)展性和輕、中度肝纖維化的能力相近，但僅M65能識(shí)別輕微的肝纖維化，并且其區(qū)分輕度（≤10%）和明顯（＞10%）的肝脂肪變。M65和M30區(qū)分NASH與單純肝脂肪變或健康者的能力相當(dāng)，但僅M65能區(qū)分單純性肝脂肪變和健康者，因而與廣為人知的凋亡標(biāo)記M30相比，M65還能識(shí)別輕度肝纖維化和單純肝脂肪變患者[21]。

病理是當(dāng)前NAFLD/NASH診斷的最可靠依據(jù)，但現(xiàn)有無(wú)創(chuàng)診斷和療效評(píng)價(jià)試驗(yàn)中病例納入和病理評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)并不一致，影響研究結(jié)果的可靠性與研究間的比較，廣為使用的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)也并非沒(méi)有瑕疵，為此美國(guó)肝病學(xué)會(huì)在現(xiàn)有證據(jù)的基礎(chǔ)上牽頭制定了NASH臨床研究的病理學(xué)評(píng)價(jià)共識(shí)，具體見(jiàn)參考文獻(xiàn)[22]，其臨床價(jià)值期待在以后的臨床研究中得到反映。

3 治療

最近，總計(jì)55例經(jīng)肝活檢證實(shí)的成人NASH隨機(jī)納入研究，其中安慰劑組29例，己酮可可堿（PTX）組（n=26）進(jìn)行400 mg每日三次為期1年的治療，首要療效終點(diǎn)為NASH組織學(xué)特征改善，定義為NAS積分下降2分或以上。1年以后，意向治療分析表明PTX 組和對(duì)照組分別有38. 5%和13. 8%的患者達(dá)到首要終點(diǎn)（P=0.036）；按方案分析，相應(yīng)分別為50%和15. 4%（P=0.01）；治療結(jié)束時(shí)NAS分別較基線下降1.6和0.1分（P＜0.001）。PTX治療顯著改善了肝脂肪變（平均計(jì)分-0.9vs. -0.04安慰劑組， P ＜0.001）、小葉炎癥（中位值-1 vs. 0, P=0.02），但肝細(xì)胞氣球樣變均無(wú)改善；盡管沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.17），PTX仍然較對(duì)照組的纖維化改善明顯（平均評(píng)分-0.2vs. +0.4，P=0.038），并且纖維化改善患者的比例（35%）高于對(duì)照組（15%）；兩組不良反應(yīng)相似，總體顯示PTX能改善NASH的部分組織學(xué)特征并且在這一人群中耐受良好[23]。同期發(fā)表的羅格列酮單藥或聯(lián)合治療研究顯示，盡管聯(lián)用二甲雙胍可部分減輕其增重不良反應(yīng)，血管緊張素II 1型受體阻滯劑洛沙坦理論上存在協(xié)同治療作用，但在137例（108例完成臨床試驗(yàn)）組織學(xué)證實(shí)的NASH患者中，48周的隨機(jī)開(kāi)放治療并未見(jiàn)任何療效差異，包括肝脂肪變、小葉炎癥和肝纖維化全部3個(gè)組織學(xué)特征（組間比較P均＞0.05），除了能預(yù)期的肝酶改善，肝細(xì)胞氣球樣變以及前述組織學(xué)特征也均見(jiàn)一致的改善（P ≤0.001），二甲雙胍抵抗增重的作用僅達(dá)臨界統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P = 0.051）[24]。研究結(jié)果又為PPARγ激動(dòng)劑治療NASH帶來(lái)了信心，發(fā)表在J Hepatol上的薈萃分析則認(rèn)為，噻唑烷二酮僅可一定程度改善NASH患者的肝細(xì)胞氣球樣變和纖維化等組織學(xué)病變，但仍然以體重增加為代價(jià)，更長(zhǎng)期的臨床試驗(yàn)和患者導(dǎo)向的結(jié)局報(bào)告（reporting of patient oriented outcomes）將為其治療價(jià)值的進(jìn)一步評(píng)價(jià)帶來(lái)幫助[25]。此外，選擇caspase抑制劑GS-9450通過(guò)抑制肝細(xì)胞凋亡以治療NASH的研究也發(fā)表了Ⅱ期臨床結(jié)果，124例組織學(xué)證實(shí)的NASH患者隨機(jī)雙盲納入安慰劑、1/5/10/40 mg GS-9450四個(gè)治療組，均每日1次給藥連續(xù)4周，主要評(píng)價(jià)肝酶和CK-18片段的變化，結(jié)果在40 mg GS-9450治療組，ALT較基線水平平均下降（47±43）U/L（與安慰劑組相比P＜0.000 1），ALT正常的比例由基線的0%增加至35%，AST平均下降13U/L（P ＞0.05），AST正常的比例由基線的20%增加至48%；4周治療后GS-9450 10 mg 和40 mg組血清CK-18片段分別下降（393±723） U/L和（125±212） U/L （P均＞0.05）；沒(méi)有嚴(yán)重不良反應(yīng)出現(xiàn)，后續(xù)治療評(píng)價(jià)值得期待[26]。

以生活方式干預(yù)來(lái)獲得體質(zhì)量減輕是NAFLD的基本治療措施，但在臨床試驗(yàn)中觀察到的減重效應(yīng)在臨床實(shí)際中并不容易得到重復(fù)，因此開(kāi)發(fā)獨(dú)立于減重的有效治療仍是我們面臨的重要問(wèn)題之一。有氧運(yùn)動(dòng)的心肺耐受性欠佳，人群研究中阻力訓(xùn)練也可看到與之相似的代謝獲益，但后者對(duì)肝脂肪變的影響及其機(jī)制遠(yuǎn)不清楚。阻力訓(xùn)練研究納入喜歡靜息型生活方式（每周劇烈運(yùn)動(dòng)時(shí)間≤60 min）的成年非進(jìn)展期NAFLD（臨床診斷）患者19例，分別進(jìn)行為期8周的阻力訓(xùn)練（n =11）或常規(guī)治療（n=8）。結(jié)果8周訓(xùn)練使肝內(nèi)脂肪減少約13% （14.0 ±9.1 vs. 12.2±9.0；P ＜0.05），脂質(zhì)氧化[呼吸商亞峰變化值（submaximal RQ） Δ-0.020±0.010 vs. -0.004±0.003；P ＜0.05]、血糖控制（-12% vs. +12% AUC變化；P<0.01）和HOMA-IR指數(shù)（5.9±5.9to 4.6±4.6vs. 4.7±2.1 to 5.1±2.5； P＜0.05）等均獲改善，而對(duì)體質(zhì)量、內(nèi)臟脂肪組織含量和機(jī)體總的脂肪含量均未見(jiàn)影響（P＞0.05）。因此阻力訓(xùn)練能獨(dú)立于體質(zhì)量和體脂特異性改善NAFLD的肝脂肪變，或許對(duì)NAFLD的治療有益，但其長(zhǎng)期作用亟待評(píng)估[27]。對(duì)生活方式干預(yù)治療成人NAFLD的系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，在納入分析的23項(xiàng)相關(guān)研究中，僅7項(xiàng)設(shè)立了對(duì)照，其中6項(xiàng)進(jìn)行了隨機(jī)化分組，現(xiàn)有結(jié)果一致顯示生活方式干預(yù)可使肝脂含量和/或肝酶改善，這一效應(yīng)與體質(zhì)量降低關(guān)聯(lián)最強(qiáng)；報(bào)告組織學(xué)變化的5項(xiàng)研究均顯示炎癥改善趨勢(shì)，其中2項(xiàng)達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，但僅1項(xiàng)研究顯示纖維化顯著改善；大部分研究中可見(jiàn)血糖或胰島素敏感性的改善，但存在研究設(shè)計(jì)、納入標(biāo)準(zhǔn)、評(píng)價(jià)方法和具體干預(yù)措施等方面明顯的不一致，因此現(xiàn)有證據(jù)表明，能取得減重和/或活動(dòng)增加的生活方式干預(yù)可改善肝脂肪變和胰島素敏感性，對(duì)其他組織學(xué)特征可能也有幫助但目前證據(jù)有限[28]。

低熱量飲食是肥胖和NAFLD患者的重要治療措施之一，不同配方（低糖低熱量與低脂低熱量飲食）對(duì)超重和肥胖者干預(yù)效果的隨機(jī)對(duì)照比較顯示，低糖低熱量飲食與低脂低熱量飲食一樣能減少異位沉積脂質(zhì)并減輕肝脂肪變。該研究納入170例超重或肥胖但無(wú)顯性疾病的健康人，隨機(jī)接受6個(gè)月的飲食干預(yù)：低糖組84例、低脂組86例，總的熱量攝入均較原來(lái)減少30%；以生物阻抗技術(shù)分析體脂構(gòu)成、磁共振成像分析腹腔內(nèi)脂肪分布，磁共振波譜測(cè)定肝內(nèi)脂肪含量，同時(shí)行OGTT檢測(cè)胰島素敏感性。結(jié)果總計(jì)有102例研究對(duì)象完成飲食干預(yù)，兩種飲食處方都能使體質(zhì)量、機(jī)體總的脂肪質(zhì)量、內(nèi)臟和肝臟脂肪含量減少；基線肝內(nèi)脂質(zhì)增高者（＞5.56%）肝脂減少7倍于基線低肝內(nèi)脂質(zhì)者（＜5.56%），這一作用與飲食處方無(wú)關(guān)，而與此相對(duì)，內(nèi)臟脂肪含量和胰島素敏感性的變化則未見(jiàn)這種差異。較長(zhǎng)期的低糖（相對(duì)高脂，至少占總熱量攝入的30%）低熱量飲食與傳統(tǒng)低脂低熱量飲食一樣，能可靠減少肝內(nèi)脂質(zhì)沉積，有趣的是，這一下降似乎獨(dú)立于內(nèi)臟脂肪，與全身胰島素敏感性關(guān)系也不大[29]。

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