魏來

北京大學(xué)人民醫(yī)院 北京大學(xué)肝病研究所

丙型肝炎的研究在2011年的重要進(jìn)展包括：（1）直接抗病毒藥物（Direct-acting Antivirals，DAA）取得突破性進(jìn)展，其中以telaprevir（TVR）和boceprevir（BOC）在歐美相繼獲得批準(zhǔn)上市為代表；并促使歐洲肝病學(xué)會和美國肝病學(xué)會在2011年更新了丙型肝炎相關(guān)的指南；（2）DAA可能帶來無干擾素治療的時(shí)代；（3）IL28B宿主基因型為抗丙型肝炎治療帶來新的預(yù)測指標(biāo)。

1 TVR和BOC的臨床研究和應(yīng)用

TVR應(yīng)用于初治患者的研究有兩個(gè)：ADVANCE研究顯示，TVR聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療，即使用TVR治療8周和12周后繼續(xù)標(biāo)準(zhǔn)方案的治療，對于基因1型感染初治患者，持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（sustained virological response，SVR）率仍可達(dá)69%和75%，而標(biāo)準(zhǔn)治療組僅為44%；ILLUMINATE試驗(yàn)是一項(xiàng)開放性隨機(jī)試驗(yàn)，目的是評價(jià)TVR三聯(lián)治療的延長快速病毒學(xué)應(yīng)答（eRVR）的患者，將療程從24周延長至48周是否對患者有益，結(jié)果顯示延長療程并不能提高SVR率（24周療程SVR率為92%，48周療程SVR率為87.5%）。TVR應(yīng)用于經(jīng)治患者的REALIZE研究顯示，在之前已接受過治療的患者中，尤其是在復(fù)發(fā)的患者中采用TVR三聯(lián)治療，總療程48周，可顯著增加SVR率。在初始聯(lián)合TVR 12周、或4周后聯(lián)合TVR 12周的復(fù)發(fā)患者中，SVR率分別為83%、88%，而標(biāo)準(zhǔn)治療組為24%。部分應(yīng)答患者中，SVR率分別為59%、54%，而標(biāo)準(zhǔn)治療組為15%。無應(yīng)答患者中，SVR率分別為29%、33%，而標(biāo)準(zhǔn)治療組為5%。對于復(fù)發(fā)患者，如果能獲得eRVR，療程也許能縮短至24周。

BOC應(yīng)用于初治患者的SPRINT-2研究顯示，4周聚乙二醇化干擾素-α聯(lián)合利巴韋林（標(biāo)準(zhǔn)治療）的導(dǎo)入期治療后，24周BOC聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療的三聯(lián)RGT（response-guided therapy），以及44周的BOC三聯(lián)治療，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，可明顯提高丙型肝炎基因1型初治患者的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）率，SVR分別為63%、66%和38%。而且24周BOC三聯(lián)RGT與44周BOC三聯(lián)治療療效相似。在白人以及黑人中，均可以發(fā)現(xiàn)同樣的結(jié)果。BOC應(yīng)用于經(jīng)治患者的RESPOND-2研究顯示，在基因1型治療失敗者中，采用BOC聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療的三聯(lián)治療，SVR率高于單用標(biāo)準(zhǔn)治療，在復(fù)發(fā)患者中，SVR率分別為75%和69%，標(biāo)準(zhǔn)治療組為29%。在部分應(yīng)答患者中，SVR 率分別為52%和40%，標(biāo)準(zhǔn)治療組為7%。

TVR和BOC的臨床試驗(yàn)以及其上市和相關(guān)臨床指南，并不僅僅是增加了兩個(gè)新的藥物，而且是代表了丙型肝炎病毒（HCV）感染治療領(lǐng)域新的一類藥物，所以，毫無疑問，在藥物的應(yīng)用、治療的監(jiān)測和耐藥、不良反應(yīng)的處理以及個(gè)體化治療方面都帶來了新的挑戰(zhàn)。甚至對政策的制定和具體實(shí)施都有所影響。

1.1 藥物的應(yīng)用

基因1型慢性丙型肝炎患者的優(yōu)化治療可以給予BOC或者TVR，聯(lián)合聚乙二醇化干擾素-α和利巴韋林三聯(lián)治療。但是，BOC和TVR不能單獨(dú)使用，必須聯(lián)合聚乙二醇化干擾素-α和利巴韋林（根據(jù)體質(zhì)量調(diào)整劑量）使用。對于經(jīng)治患者，經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)的干擾素-α或者聚乙二醇化干擾素-α和/或利巴韋林治療，出現(xiàn)復(fù)發(fā)或者部分應(yīng)答的患者，推薦給予BOC或者TVR聯(lián)合聚乙二醇化干擾素-α和利巴韋林的三聯(lián)治療。對于經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)的干擾素-α或者聚乙二醇化干擾素-α和/或利巴韋林治療無應(yīng)答的患者，推薦給予TVR聯(lián)合聚乙二醇化干擾素-α和利巴韋林的三聯(lián)治療。

在具體應(yīng)用中，針對初治患者，在為期4周的聚乙二醇化干擾素-α和利巴韋林的導(dǎo)入期治療后，推薦BOC[800 mg，每天3次(間隔7～9h)，餐中服用]聯(lián)合聚乙二醇化干擾素-α和利巴韋林三聯(lián)治療24～44周。TVR的推薦劑量為750 mg，每天3次（間隔7～9h），餐（非低脂飲食）中服用，TVR聯(lián)合聚乙二醇化干擾素-α和利巴韋林三聯(lián)治療12周之后給予聚乙二醇化干擾素-α和利巴韋林治療12～36周?？梢?，BOC和TVR的用法各有異同，在誘導(dǎo)方面，BOC先以既往的標(biāo)準(zhǔn)治療誘導(dǎo)，而TVR起始即聯(lián)合治療；服藥間隔時(shí)間，BOC和TVR均為間隔7～9h；在飲食方面，都要求餐中服用，但TVR要求非低脂飲食；在聯(lián)合用藥的療程方面，BOC聯(lián)合治療24～44周，而TVR聯(lián)合治療12周，之后給予聚乙二醇化干擾素-α和利巴韋林治療12～36周。

1.2 監(jiān)測和耐藥問題

在既往標(biāo)準(zhǔn)治療中，對于基因1型病毒感染者，如果出現(xiàn)無效應(yīng)答（null response）或者雖然出現(xiàn)部分早期病毒學(xué)應(yīng)答，但24周HCV仍然未達(dá)到低于檢測水平，則停藥。停藥的原則是，繼續(xù)治療獲得應(yīng)答的機(jī)會很低。在BOC或TVR聯(lián)合聚乙二醇化干擾素-α和利巴韋林后，有了新的停藥原則，并且BOC和TVR分別聯(lián)合治療的停藥原則不同。

在應(yīng)用BOC聯(lián)合治療時(shí)，對于初治患者BOC、聚乙二醇化干擾素-α和利巴韋林的三聯(lián)治療，如果治療的第12周HCV RNA>100 IU/mL或者24周仍可檢測到HCV RNA，應(yīng)停止治療；對于BOC聯(lián)合聚乙二醇化干擾素-α和利巴韋林治療經(jīng)治的患者，如果第12周HCV RNA>100 IU/mL，應(yīng)停止所有治療，患者可能發(fā)生了病毒耐藥。

在應(yīng)用TVR聯(lián)合治療時(shí)，對于初治患者，給予TVR聯(lián)合聚乙二醇化干擾素-α和利巴韋林的三聯(lián)治療，如果治療的第4周或者12周HCV RNA>1 000 IU/mL，和/或者24周仍可檢測到HCV RNA，應(yīng)停止治療。對于TVR聯(lián)合聚乙二醇化干擾素-α和利巴韋林治療的經(jīng)治患者，如果第4周或者12周HCV RNA>1 000 IU/mL，應(yīng)停止所有治療，患者可能發(fā)生了病毒耐藥。

可見，新的停藥原則既考慮到治療的抗病毒效果，同時(shí)，要防止耐藥的發(fā)生。由于HCV為RNA病毒，極易發(fā)生變異，一旦發(fā)生耐藥變異，由于RNA病毒缺乏校讀功能，突變株可較長時(shí)間存在。

為了及時(shí)發(fā)現(xiàn)耐藥，對于基于蛋白酶抑制劑的聯(lián)合治療，應(yīng)該嚴(yán)密監(jiān)測HCV RNA水平，如果出現(xiàn)病毒學(xué)突破（血清HCV RNA水平相對最低點(diǎn)升高超過1 log10），應(yīng)停止蛋白酶抑制劑的治療。給予一種蛋白抑制劑聯(lián)合治療時(shí)，患者如果未出現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答、出現(xiàn)病毒學(xué)突破或者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，不應(yīng)再給予另一種蛋白酶抑制劑治療。都是為了減少耐藥的影響。

1.3 不良反應(yīng)的處理

BOC的主要不良反應(yīng)是貧血和味覺障礙，TVR的不良反應(yīng)主要為皮疹。給予基于蛋白酶抑制劑的聯(lián)合治療時(shí)，如果出現(xiàn)貧血，應(yīng)考慮進(jìn)行利巴韋林（RBV）的減量。其主要原因是，貧血為利巴韋林和BOC的共同不良反應(yīng)，嚴(yán)重的不良反應(yīng)將影響治療的繼續(xù)，而如何調(diào)整BOC劑量還沒有研究，只能調(diào)整RBV的劑量。對于TVR相關(guān)的皮疹，應(yīng)對癥治療。

1.4 個(gè)體化治療

BOC以及TVR的聯(lián)合治療，也一樣可進(jìn)行RGT。

對于無肝硬化的患者，經(jīng)4周的導(dǎo)入期治療后，給予BOC聯(lián)合聚乙二醇化干擾素-α和利巴韋林三聯(lián)治療，如果HCV RNA在第8周以及24周檢測不到，則可予28周（4周導(dǎo)入期和24周三聯(lián)治療）的短療程治療。對于無肝硬化的患者，給予TVR聯(lián)合聚乙二醇化干擾素-α和利巴韋林三聯(lián)治療，如果HCV RNA在第4周以及12周檢測不到，則可予24周的短療程治療。但是，對于肝硬化患者，給予BOC或者TVR聯(lián)合聚乙二醇化干擾素-α和利巴韋林的三聯(lián)治療，療程應(yīng)達(dá)到48周。

對于既往治療失敗者，基于BOC或者TVR的三聯(lián)治療的RGT策略，可用于復(fù)發(fā)患者，也可以用于部分應(yīng)答患者，但是不推薦用于無應(yīng)答患者。

1.5 DAA三聯(lián)治療的普適性

由于IL28B基因型為CC（rs12979860）亞型的患者，聚乙二醇化干擾素-α和利巴韋林即可獲得顯著的SVR。AASLD的2011年年會上Duke大學(xué)的Gellad對telaprevir的應(yīng)用進(jìn)行成本效益分析。主要觀察指標(biāo)是質(zhì)量調(diào)整生命年和增量成本效益。該研究主要根據(jù)telaprevir在美國的現(xiàn)行價(jià)格，集中在對基因1型患者，IL28B宿主基因型為CC的人群進(jìn)行研究，并和聚乙二醇化干擾素α聯(lián)合利巴韋林的48周標(biāo)準(zhǔn)治療和RGT為對照。結(jié)果顯示，在以下情況下，telaprevir聯(lián)合聚乙二醇化干擾素α加利巴韋林作為一線治療具有成本效益：（1）telaprevir的價(jià)格降至1 640美元/周（以3321美元/周為對照）；（2）在初治患者未獲得eRVR（延長的快速病毒學(xué)應(yīng)答，自治療第4周至12周始終HCV RNA低于檢測水平）時(shí)，加用telaprevir可使SVR的似然比增高至80%（以67%為對照）。其結(jié)論是，在現(xiàn)行價(jià)格和有效性下，病毒基因1型，宿主IL28B基因型CC的患者，初始治療使用telaprevir不具備成本效益。對于宿主IL28B基因型為CC的患者，一線治療應(yīng)該考慮采用不含蛋白酶抑制劑的方案。

該研究選擇基因1型病毒感染的IL28B CC人群，其原因是：（1）在聚乙二醇化干擾素α聯(lián)合利巴韋林基礎(chǔ)上加用telaprevir的目的就在于提高持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR），但是，所增加的費(fèi)用和所能提高的SVR要考慮成本效益；（2）宿主IL28B基因型為CC的患者，本來就具有較高的SVR，對于這部分患者使用telaprevir更要考慮成本效益，因?yàn)樵黾觮elaprevir后所能增加的SVR空間更小。

但是，該項(xiàng)分析并不表示蛋白酶抑制劑在我國沒有研究和應(yīng)用的必要，由于我國人口中IL28B宿主基因型主要為CC，占85%以上，基因1型患者采用聚乙二醇化干擾素α聯(lián)合利巴韋林可以獲得70%以上的SVR，所以，該研究對于我們的啟示是，使用蛋白酶抑制劑主要在于這樣一些感染者，包括：聚乙二醇化干擾素α聯(lián)合利巴韋林治療復(fù)發(fā)高的患者；無效應(yīng)答者；需要更短療程的患者等。當(dāng)然，這些啟示也應(yīng)該融入我國臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)中。最終，還應(yīng)該考慮上市后的價(jià)格。

1.6 其他DAA的研究進(jìn)展

2011年AASLD年會上報(bào)告了10余種分別靶向作用于蛋白酶、NS5a磷酸化以及RNA依賴的RNA聚合酶DAA，顯著的特點(diǎn)是不良反應(yīng)顯著低于BOC和TVR。并且，可以每天口服1次或者2次。這些研究大多沒有進(jìn)入臨床Ⅲ期，我們還拭目以待，希望能有更有效、不良反應(yīng)更低的DAA問世。

2 無干擾素治療的曙光

2011年EASL報(bào)告的一項(xiàng)Ⅱa期臨床研究，觀察單獨(dú)應(yīng)用BMS-650032[HCV NS（非結(jié)構(gòu)基因）3的蛋白酶抑制劑]和BMS-790052（HCV復(fù)制復(fù)合體抑制劑），或加用聚乙二醇化干擾素聯(lián)合利巴韋林的標(biāo)準(zhǔn)治療對以往無效應(yīng)答的患者（null responder）的療效。21例基因1型HCV感染且既往標(biāo)準(zhǔn)治療方案無效應(yīng)答，HCV RNA ≥ 105IU/ml且無肝硬化的患者納入研究。21例患者隨機(jī)分為兩組，11例患者隨機(jī)納入試驗(yàn)組A，接受BMS-650032600 mg每天兩次口服，以及BMS-79005260 mg 每天1次口服（無干擾素的DAAs聯(lián)用）；10例患者隨機(jī)納入試驗(yàn)組B，在試驗(yàn)組A的基礎(chǔ)上加用聚乙二醇化干擾素α-2a和利巴韋林的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，形成四聯(lián)治療，療程均為24周，21例患者中19例為IL28B非有利基因。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組A中，11例患者中7例獲得RVR，其中5例持續(xù)至治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答，4例獲得SVR12，4例獲得SVR24；試驗(yàn)組B中，6例達(dá)到RVR，所有10例患者24周的療程結(jié)束后12周的病毒學(xué)應(yīng)答仍然維持在100%，有1例患者在SVR24判斷時(shí)，HCV RNA低于25IU/ml，但仍然可檢測到，35天后再次檢查，HCV RNA低于檢測水平。該研究顯示了今后可以通過不含RBV的方案，也能獲得很好的應(yīng)答。

3 IL28B宿主基因型

雖然關(guān)于IL28B宿主基因型的研究很多，并對其機(jī)制進(jìn)行了深入的探討，但是，IL28B基因多態(tài)性主要和丙型肝炎治療后的SVR獲得以及HCV自發(fā)清除關(guān)系非常密切。其中一個(gè)重要的SNP為rs12979860。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，給予標(biāo)準(zhǔn)治療的白人，rs12979860 CC患者SVR為69%，而CT患者為33%，TT患者為27%；給予標(biāo)準(zhǔn)治療的黑人，rs12979860 CC患者SVR為48%，而CT患者為15%，TT患者為13%。同樣的，在給予蛋白酶抑制的三聯(lián)治療時(shí)，SVR率也與IL28B基因型有關(guān)。SPRINT-2研究中，白人患者rs12979860 CC的SVR率為80%，而CT患者為71%，TT患者為59%。ADVANCE研究中，白人患者rs12979860 CC的SVR為90%，而CT患者為71%，TT患者為73%。并且，IL28B基因型與eRVR有關(guān)。

因此，對于聚乙二醇化干擾素-α和利巴韋林的標(biāo)準(zhǔn)治療，以及基因1型患者聯(lián)合蛋白酶抑制劑的三聯(lián)治療，IL28B基因型是預(yù)測SVR獲得的強(qiáng)有力的因素?；颊咴谥委熐皯?yīng)考慮進(jìn)行IL28B基因型的檢測，以了解治療應(yīng)答獲得的可能性，以及幫助確定治療的療程。