楊麗娜 岳云

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院麻醉科

1 有關(guān)麻醉深度與術(shù)后遠期死亡率存在相關(guān)性的提出

2005年Monk等人[1]發(fā)表的《非心臟手術(shù)的麻醉管理及一年死亡率》一文中提出了一種新的研究思維方法，從而使得探索麻醉深度與遠期死亡率是否相關(guān)這一問題有了突破性的進展。在這項研究中，Monk等人對1 064位實行非心臟手術(shù)的患者進行為期一年的前瞻性觀察。在所有患者中一年死亡率為5.5%，其中有10.3%為大于65歲的患者。作者首次提出了累計深睡眠持續(xù)時間（累計BIS值小于45的持續(xù)時間）的概念，指出由于在常規(guī)麻醉過程中麻醉藥物劑量及患者反應(yīng)存在較大個體差異[2]，利用BIS等手段監(jiān)測睡眠深度具有一定臨床意義。研究結(jié)果分析認為存在三個重要的獨立預(yù)測因子：患者并存病、累計深睡眠持續(xù)時間及術(shù)中收縮期低血壓。而手術(shù)類型及持續(xù)時間、患者年齡及人口統(tǒng)計學(xué)差異并不能解釋一年死亡率的發(fā)生。作者首次提出累計深睡眠持續(xù)時間（累計BIS值小于45的持續(xù)時間）是非心臟大手術(shù)術(shù)后一年死亡率的獨立預(yù)測因子。認為以往全麻下麻醉深度影響遠期結(jié)局研究失敗的原因在于他們只討論了麻醉監(jiān)測的類型而非麻醉程度及麻醉藥物對于大腦的影響。

此項研究結(jié)果也招來諸多質(zhì)疑[3-4]，包括：因果關(guān)系不清、統(tǒng)計方法存在爭議；將所有并存病合為一個因素與BIS對分，導(dǎo)致信息丟失和危險因素混淆；合作作者為BIS監(jiān)測儀制造商受雇職員，很可能存在利益沖突；預(yù)防知曉的BIS值（40～45）被認為是“深麻醉”等。然而Monk等人的研究畢竟提出了麻醉深度與術(shù)后遠期死亡率可能存在相關(guān)性這一有待深入探尋的問題。

2 有關(guān)麻醉深度與術(shù)后遠期死亡率的相關(guān)研究

Monk等人的研究引起了麻醉學(xué)者的廣泛關(guān)注。隨后相繼一些證實術(shù)后死亡率與鎮(zhèn)靜狀態(tài)關(guān)系的報道，主要來自針對預(yù)防術(shù)中知曉的前瞻性隨機多中心研究的追蹤隨訪和數(shù)據(jù)的追加分析（sub-study）。2004年Myles 等人[5]發(fā)表的B-Aware研究，對2 463例存在術(shù)中知曉的高?；颊?，隨機分組進行BIS監(jiān)測指導(dǎo)下的麻醉及常規(guī)麻醉（不進行BIS監(jiān)測）。首次證實采用BIS監(jiān)測，與不用BIS監(jiān)測比較，可以將術(shù)中知曉發(fā)生率降低80%以上。此項研究的最初目的在于評估BIS對于術(shù)中知曉發(fā)生率的影響。而后歷經(jīng)平均4.1年的跟蹤回訪，觀察B-Aware研究的病人術(shù)后死亡率、心肌梗死及中風(fēng)的發(fā)生率[6]。結(jié)果應(yīng)用BIS監(jiān)測進行麻醉的患者與常規(guī)麻醉相比其死亡率并未有明顯改變。然而BIS監(jiān)測病人中低BIS組（BIS＜40，持續(xù)時間＞5分鐘）較非低BIS組，患者術(shù)后死亡率有所升高，其死亡的危害比（hazard ratio for death）為1.41，心肌梗死的比值比（odds ratio）為1.94，中風(fēng)的比值比為3.23。研究認為非低BIS組的死亡率及發(fā)病率與低BIS組相比明顯降低。

與此初衷相似的研究報道還包括2008年Avidan等人[7]發(fā)表的B-Unaware研究。2010年Kertai等人[8]對B-Unaware研究中460例行心臟手術(shù)的患者進行隨訪，研究圍術(shù)期各因素對于術(shù)后死亡率的影響。研究顯示，術(shù)后3年的死亡率約為17.8%（82人）；累計低BIS值持續(xù)時間與術(shù)后死亡率獨立相關(guān)；術(shù)中BIS值低于45的累計時間每增加一小時死亡風(fēng)險率就增加29%。但麻醉維持階段的呼末麻醉氣體濃度與BIS之間沒有明顯關(guān)系，說明與揮發(fā)性麻醉藥物濃度及麻醉時間無關(guān)，術(shù)后死亡率增加并非藥物劑量過多引起。作者還發(fā)現(xiàn)，在低BIS值超過4小時后，有可能增加β-阻滯劑的使用量并且出現(xiàn)左室功能障礙，提示累計低BIS值持續(xù)時間有可能成為預(yù)測系統(tǒng)性疾病、心臟功能不良及造成術(shù)中復(fù)雜情況出現(xiàn)的預(yù)示標志。此外圍術(shù)期可引起死亡率增加的其他原因還包括：歐洲心臟手術(shù)評分系統(tǒng)（EuroScore）高分值、紅細胞輸注、術(shù)中輸入去甲腎上腺素、ICU住院時間長。而圍術(shù)期高濃度血紅蛋白及術(shù)中用氨甲環(huán)酸管理則可降低術(shù)后死亡率。

2009年Lindholm等人[9]對該組應(yīng)用BIS監(jiān)測減少術(shù)中知曉發(fā)生率研究的4 087例患者追蹤隨訪術(shù)后1年及2年的死亡率。他們將低BIS值持續(xù)時間（BIS＜45）及惡性腫瘤作為獨立危險因素進行多變量分析得出結(jié)論，當協(xié)變量中不包含惡性腫瘤時，BIS＜45將成為重要的預(yù)測因子，其1年及2年死亡的危害比分別為1.13及1.18。但是當以惡性腫瘤作為協(xié)變量時，1年死亡率及2年死亡率與低BIS值之間的聯(lián)系將失去統(tǒng)計學(xué)意義。預(yù)測2年死亡率最主要的因子包括ASA分級Ⅳ、大于80歲、先前存在惡性腫瘤；危害比分別為19.3、9.3、2.93。假設(shè)低BIS值對術(shù)后死亡率存在一定影響，但與存在惡性腫瘤、ASA分級及年齡相比，其對于死亡率的影響相對較弱。

2011年Kertai等人[10]又對B-Unaware研究中1 473例進行非心臟手術(shù)的患者進行數(shù)據(jù)追加分析。分析BIS值小于45的持續(xù)時間及患者的危險因素與術(shù)后死亡率的關(guān)系。隨訪3年期間約有358人（24.3%）死亡，其中218人死于癌癥。與先前的行心臟手術(shù)的隨訪研究相反，BIS＜45的持續(xù)時間與術(shù)后死亡率并無相關(guān)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)性別、中風(fēng)病史、Ⅱ型糖尿病、惡性腫瘤手術(shù)、ASA分級、ICU住院時間與死亡率增加存在統(tǒng)計學(xué)意義，而增加體重指數(shù)、血紅蛋白濃度及中等危險程度手術(shù)則與降低死亡率密切相關(guān)。使用BIS監(jiān)測及未使用BIS監(jiān)測其患者死亡率相似（24.9% vs.23.7%）。再次證實揮發(fā)性麻醉藥物濃度累計增加與死亡率無關(guān)。

ICU的病人也證實死亡率與鎮(zhèn)靜狀態(tài)有關(guān)。Watson等人[11]利用BIS監(jiān)測研究ICU機械通氣的鎮(zhèn)靜病人。39%經(jīng)歷了腦電圖爆發(fā)抑制。將出現(xiàn)腦電圖爆發(fā)抑制和未出現(xiàn)腦電圖爆發(fā)抑制的病人分成兩組，兩組在人口學(xué)和疾病嚴重程度相似。結(jié)果經(jīng)歷了腦電圖爆發(fā)抑制的病人6個月的死亡率顯著高于沒有經(jīng)歷的病人（59% vs.33%）。也提示過度鎮(zhèn)靜可能有害。

但以上研究報道也存在諸多局限性[3]。為了研究危險因素與死亡率的因果關(guān)系，作者預(yù)先設(shè)立觀察項進行多變量統(tǒng)計，而沒有對觀察項進行單一傾向性評分，因為其中的混雜變量有可能在沒有統(tǒng)計學(xué)（P值）支持的情況下被忽視，而且應(yīng)用多變量統(tǒng)計只能對已知的經(jīng)過研究的混雜變量進行研究，而忽略了未知的沒有經(jīng)過研究的變量。而隨機試驗則可以很好地解決這一點。隨機試驗確保了在有足夠大樣本量的情況下，將與已知變量相關(guān)聯(lián)的未知混雜變量剔除，從而得到最佳試驗結(jié)果。此外作者選擇的觀察項過少，例如患者各合并癥、存在惡性腫瘤情況等等，也可能在一定程度上造成低BIS值的重要性被過度估算。另外以上研究都有所詬病的一點是作者無一都遵循BIS制造商推薦的數(shù)值設(shè)計實驗臨界數(shù)值。連續(xù)變量應(yīng)用這種專斷的二分法有可能造成數(shù)據(jù)的不真實性。

深麻醉與死亡率之間的病理生理學(xué)聯(lián)系還不清楚。作為麻醉深度影響死亡率的可能原因，炎癥反應(yīng)被認為是“神秘殺手”，它與動脈粥樣硬化、癌癥的發(fā)病機制相關(guān)。術(shù)中麻醉管理有可能改變了患者的炎癥反應(yīng)過程。在創(chuàng)傷、缺血再灌注損傷手術(shù)、感染特別是出現(xiàn)敗血癥時，炎性細胞因子特別是腫瘤壞死因子-α及白細胞介素-6在炎癥反應(yīng)及多器官功能障礙綜合癥中發(fā)揮了重要作用。遺傳因子同樣可以在系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)中增加患者疾病發(fā)病率。深麻醉有可能打亂了微循環(huán)平衡穩(wěn)態(tài)并出現(xiàn)血液高凝狀態(tài)。這些因素都可能直接或間接地對增加患者的死亡率負有不可推卸的責(zé)任。

3 如何認識催眠狀態(tài)和死亡率之間存在聯(lián)系這一現(xiàn)象

認識到問題的存在是解決問題的第一步。關(guān)于死亡率和催眠狀態(tài)關(guān)系的核心問題是：麻醉管理能夠影響遠期預(yù)后，還是BIS監(jiān)測僅僅能夠確定哪些病人的大腦對麻醉藥更加敏感；換句話說，通過使用BIS避免深麻醉我們能夠改善預(yù)后，還是低BIS水平只是與術(shù)后死亡風(fēng)險增加相關(guān)的合并癥的一個指標[1.6-8.10]。

如果認定腦電監(jiān)護儀BIS數(shù)值的高低確實反映了患者的麻醉深度，為什么當研究牽涉到惡性腫瘤患者時其實驗結(jié)果產(chǎn)生不確定性[9]。患有惡性腫瘤等一般情況較差的高?；颊?，其對麻醉藥物的敏感性是否比相對健康的患者高？在對高危病人手術(shù)過程中，是否應(yīng)該以相對健康患者的BIS值為標準，指導(dǎo)維持高危患者的麻醉深度？術(shù)中低BIS值是否可以辨別出哪些患者可以通過加強術(shù)后管理從而改善預(yù)后，改善病人的遠期生存質(zhì)量？就目前的研究結(jié)論而言，尚不能對以上疑問做出滿意的答復(fù)。目前尚沒有充分理由改變麻醉管理操作，用BIS監(jiān)測在深麻醉和知曉危險性之間的狹縫中生存[3]。

關(guān)于高危病人對麻醉藥敏感性增加的證據(jù)，從所有探討低BIS值對預(yù)后影響的文章中可以發(fā)現(xiàn)，研究都證實術(shù)前合并癥是術(shù)后死亡率的一個重要的獨立危險因素[1,7-9,10]。B-Unaware研究[8]，BIS＜45，持續(xù)＞4 h的病人中，83%術(shù)前有LVEF異常，67%因高血壓需β-阻滯劑。而高血壓和心臟病是與腦白質(zhì)病變和腦萎縮存在相關(guān)性的兩個最重要的因素[12]。相同麻醉劑量下，高危病人較健康患者產(chǎn)生較低的BIS，在健康和腦癱兒童的BIS監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，無論清醒時、麻醉中還是意識恢復(fù)時，BIS在腦癱兒童的水平始終較低。

此外，BIS監(jiān)測本身有局限性。EEG監(jiān)測腦功能的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)和EEG電活動變化的相互作用是以腦代謝狀況為基礎(chǔ)的，其變化與腦代謝緊密相連。腦代謝受眾多因素的影響，因此任何一個或多個成分障礙都會導(dǎo)致EEG異常。例如，麻醉、低溫、低氧、腦缺血都會產(chǎn)生類似的EEG改變。這種多層次系統(tǒng)使EEG具有較高敏感性，而特異性不強的腦功能障礙的指標。因此深麻醉（麻醉藥過量）、低溫(腦代謝降低)、缺氧、腦缺血（出血休克、心衰、外周血管擴張）等都可以產(chǎn)生低BIS。

綜上所述，近年針對預(yù)防術(shù)中知曉的前瞻性隨機多中心研究的追蹤隨訪和數(shù)據(jù)的追加分析（substudy），提出了麻醉深度與術(shù)后遠期死亡率可能存在相關(guān)性是客觀現(xiàn)象，科學(xué)研究的態(tài)度是嚴謹?shù)?。但是BIS作為唯一客觀指標存在局限性。低BIS 尚不能完全與深麻醉畫等號。病情本身對BIS會產(chǎn)生影響，相同的麻醉深度（麻醉藥量），不同病情可能導(dǎo)致不同水平的BIS。手術(shù)中低BIS與死亡率的聯(lián)系可能僅僅是現(xiàn)象而不是病因。承認術(shù)中低BIS，術(shù)后死亡率增高的事實；但是試圖通過改善BIS來改善術(shù)后死亡率并不現(xiàn)實。對ICU病人長期過度鎮(zhèn)靜最好要避免。

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