薛慶生 于布為

上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院麻醉科

隨著人類社會的發(fā)展和醫(yī)學科學進步，接受手術治療的患者比例日益增加，尤以老年患者增加的幅度最為明顯。有資料顯示：超過60歲以上的老年人口占世界總人口的比例：1950年為8%，2009年為11%，2050年將達到22%。對于發(fā)達國家而言，老年人口的比例已經(jīng)超過20%，到2050年將超過1/3。高齡患者增加的比例更加顯著：在2009年超過80歲的高齡占老年患者的1/7，世界總人口的1.5%，而后者數(shù)字到2050年將達到4.5%。而在2011年5月公布的中國第六次人口普查顯示：60歲及以上人口占全國總人口的13.26%，其中65歲及以上人口比例為8.87%，絕對數(shù)接近1.2億。

全球每年接受手術的人數(shù)為2.342億，平均每25個人就有一人需要手術治療。而對于全球的發(fā)展中國家，2003年資料顯示：平均65歲以上老年人口占總人口的比例為10%，而接受手術麻醉的65歲以上老年患者占接受麻醉總人群的30%，這兩個數(shù)據(jù)還在快速發(fā)展，預計到2050年將會翻一倍。

因此老年患者的麻醉管理在當代麻醉學中的比例也越發(fā)重要。老年麻醉也是絕大部分麻醉醫(yī)師臨床工作的重要內(nèi)容。

在老年患者的圍麻醉和/或圍手術治療期間，術后認知功能障礙（Post-operative cognitive dysfunction，POCD）由于其較高的發(fā)生率，對患者、及其家庭和社會的嚴重危害性，以及對其發(fā)生機制了解的匱乏，已經(jīng)逐漸演變成為臨床麻醉，尤其是老年患者麻醉管理的一項重要挑戰(zhàn)。POCD也是老年患者術后最為嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。這方面的基礎和臨床研究也成為麻醉學科以及相關學科研究的重點內(nèi)容。

近年來，大量的基礎和臨床科研使得臨床醫(yī)師對于POCD的認識進一步深化和具體，本文就POCD研究的重要進展做一綜述，以期促進該領域的知識更新。

1 POCD的臨床特征

POCD是指患者在麻醉手術之后出現(xiàn)的精神活動、人格、社交活動，以及認知能力較術前明顯的降低。其臨床主要表現(xiàn)是記憶力、注意力、語言理解能力等的損害和社交能力的降低，POCD可以在術后數(shù)天到數(shù)周發(fā)生，可能持續(xù)長久。它和另一類術后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥——術后譫妄所不同的是：POCD不表現(xiàn)為認知功能損傷程度的反復性或波動性，并且持續(xù)時間長，通常持續(xù)到術后一至二周，部分維持3個月，個別患者的POCD發(fā)展成為慢性，遷延術后一年以上。

關于POCD的最早報道于1955年，1986/87年，Shaw報道采用了神經(jīng)精神評測量表的方法診斷心臟手術后的POCD，通過10項測試，Shaw發(fā)現(xiàn)接受體外循環(huán)的心臟手術患者術后認知能力降低發(fā)生率為79%。隨后的研究發(fā)現(xiàn)對于心臟手術而言，在患者出院、術后6周、術后6個月和術后5年的POCD發(fā)生率分別為53%， 36%， 24%和42%[1]。

非心臟手術的POCD發(fā)生率：1998年發(fā)表的歐洲多中心研究證實其術后一周高達26%，術后3個月為10%，6個月為5%， 12個月為1%。60歲以上老人接受手術麻醉，術后一周POCD發(fā)生率為25.8%，3個月后的POCD發(fā)生率為9.9%[2]。

需要指出的是隨著觀察時期的延長，POCD發(fā)生率的誤差程度也相應增加，這是因為失訪患者人群數(shù)量的增加以及對照組的有效性降低。更需要強調(diào)的是POCD的診斷仍在不斷變革，不同時期、不同量表、不同標準獲得的結果不相一致，甚至大相徑庭。因此，目前臨床研究多觀察到術后3個月的POCD發(fā)生情況，一般認為術后3個月仍然存在POCD，則為慢性遷延性病變，可能發(fā)展成為微小認知功能障礙（Mild cognitive impairment，MCI）或阿爾采默?。ˋlzheimer’s disease，AD）。

2 POCD的危害

臨床和社會對于POCD恐懼在于其累積的社會和家庭危害性。對于POCD患者，研究發(fā)現(xiàn)其術后死亡率和相關嚴重并發(fā)癥發(fā)生率會顯著增加，這直接惡化了患者的術后轉歸，不利于臨床醫(yī)療質(zhì)量的改善。POCD患者喪失工作能力和生活自理能力會給家庭和社會帶來嚴重負擔。此外，最令人擔憂的是POCD患者與AD具有許多相似性，并且慢性遷延性POCD能夠發(fā)展成為AD，這對世界人口的演變和社會發(fā)展極其有害。資料顯示：由于AD還沒有有效的預防和治療措施，人們對于AD的恐慌甚至超越了對于癌癥的恐懼。

3 POCD的病因和機制

對于POCD的病因和發(fā)生機制目前仍然是未知。

就POCD的病因學而言，可以肯定的是年齡是POCD的絕對相關因素。高血壓、糖尿病、腦卒中等可能是其相對危險因素。以往認為的低血壓和缺氧等因素也受到過質(zhì)疑，1998年在歐洲開展的國際多中心研究數(shù)據(jù)未有證實這方面的相關性。而我們的單中心臨床研究發(fā)現(xiàn)大腦低灌注與術后7天的POCD存在高度相關。

因為POCD的病因還不甚清晰，可以肯定的是POCD是一種多因素疾病，或者是并發(fā)癥。對于多因素疾病的病因分析多遵循內(nèi)因和外因的分類，那么年齡作為一類重要的病因，可以認為是POCD的內(nèi)因。對于老年的分類，國際上有青年老年（young old，60～75歲），中年老年（moderately old，75～85歲）和高齡老年（older old，>85歲）。如Bufill等發(fā)現(xiàn)對于年齡大于80歲的高齡患者全身麻醉后發(fā)生AD的風險達到3.22.。對于不同階段的老年患者，其POCD的發(fā)生率也不一致。其中以高齡老年最為顯著。而這類患者在手術之前就可能存在認知功能的損傷，微小認知功能障礙（Mild cognitive impairment，MCI），而手術和麻醉等因素會加重患者的認知功能損傷，產(chǎn)生POCD，甚至發(fā)展成為AD。由于MCI被認為是AD的初始癥狀，因此也有學者認為POCD也是一種MCI。

Lisbeth Evered等學者通過研究發(fā)現(xiàn)對于髖關節(jié)置管手術的老年患者，其術前認知功能損傷和遺忘型認知功能損傷的發(fā)生率為分別20%和22%。Hogue等發(fā)現(xiàn)接受CABG手術的女性患者術前存在認知功能損傷的比例為45%，Sibert的研究證實35%的CABG手術患者術前存在認知功能損傷，這些可能與心血管疾病相關[3]。

在POCD的病因學中還存在麻醉和手術的因素及學術爭論。而麻醉和手術因素也可以被認為是POCD的外因。

在麻醉因素中，存在全身麻醉和局部麻醉，以及全身麻醉藥這兩種不同的層次探討。

有學者認為相對于局部麻醉而言，全身麻醉是POCD的危險因素，但是早期在白內(nèi)障手術以及髖關節(jié)手術中都沒有發(fā)現(xiàn)全身麻醉和局部麻醉的差別。1995年，Williams-Russo等對于分別采用硬膜外麻醉和全身麻醉的膝關節(jié)置換術研究發(fā)現(xiàn)，其術后POCD發(fā)生率沒有差異。2003年，ISPOCD研究小組通過嚴格設計的臨床實驗發(fā)現(xiàn)非心臟手術患者隨機分配到接受全身麻醉和接受硬膜外或腰麻的不同麻醉手術組，其術后3個月的POCD發(fā)生率沒有差異[4]。

對于局麻下接受心導管手術的患者，其術后3個月的POCD發(fā)生率與全麻下心臟手術以及髖關節(jié)手術患者術后3個月的POCD發(fā)生率也沒有差別，這些研究都提示術后3個月的POCD發(fā)生率不受手術因素和麻醉因素的影響。

基礎研究發(fā)現(xiàn)全身麻醉藥能夠促進POCD，以及AD的病理機制，但是臨床研究并沒有建立這樣的聯(lián)系。

基礎研究的主要成果集中在吸入麻醉藥領域。研究的方向也多聚焦于AD的病理機制，因為POCD與AD在臨床和病理生理機制方面存在許多相似性，因此這方面的基礎研究成果也被推論到POCD的病因學說。

AD最為重要的病理學基礎是Aβ聚集寡聚化和Tau蛋白的過度磷酸化[5]。

目前的研究證實臨床相關濃度的異氟醚、地氟醚等都能夠增加Aβ的聚集，降低可溶性Aβ的含量，從而增加其毒性。來自賓斯法尼亞大學的Eckenfoff RG教授是最先報道發(fā)現(xiàn)吸入麻醉藥能夠促進Aβ的聚集和毒性的學者。著名的美國華人麻醉學家Xie教授等在2006發(fā)表的研究證實異氟醚也能夠增加Aβ的產(chǎn)生，從而產(chǎn)生Caspase-3活性增加，凋亡加劇，并且異氟醚能夠提高β和γ酶的水平，促進APP剪切成為Aβ。從而誘發(fā)惡性循環(huán)。采用AD基因突變的模型小鼠（Tg2576小鼠）研究發(fā)現(xiàn)，和野生型小鼠（C57BL/6J）比較，AD小鼠的APP代謝更容易受吸入麻醉藥影響，從而提示存在Aβ病理性疾病者，吸入麻醉藥的毒性風險會相應的增加[6]。

Tau蛋白是主要分布在神經(jīng)細胞樹突區(qū)域的重要的微管相關蛋白，其在羥基端的3-4次重復序列能夠結合微管，促進微管的穩(wěn)定和聚集。針對Tau蛋白結構內(nèi)多個區(qū)域的磷酸是負向調(diào)節(jié)該功能的主要方式。而Tau蛋白的磷酸化也是受到GSK-3β和蛋白磷酸酶（PP2A）的調(diào)節(jié)。神經(jīng)細胞內(nèi)聚集大量非正常的高度磷酸化的Tau蛋白是AD等退行性疾病的重要病理機制。過度的Tau蛋白磷酸化形成AD患者腦內(nèi)特征性的神經(jīng)節(jié)纏結（NFT）。

麻醉藥物和麻醉藥物相關的低溫能夠在Tau蛋白結構的多個區(qū)域影響其磷酸化。低溫對Tau蛋白磷酸化作用更加顯著，隨著體溫每降低一度（自37度開始），Tau蛋白磷酸化增加80%。由于麻醉誘發(fā)低溫所帶來的過度磷酸化被認為是直接抑制PP2A活性的結果。此外，短時間接受吸入或者是靜脈麻醉藥物同樣能夠增加Tau蛋白過度磷酸化，該機制可能是非PP2A，麻醉藥通過調(diào)節(jié)其他蛋白激酶功能，從而導致Tau蛋白的過度磷酸化。

反復吸入麻醉處理能夠增加Tau蛋白過度磷酸化所產(chǎn)生的不溶性聚集物，這也提示反復吸入麻醉會影響AD的病理機制[7]。

手術因素是POCD病因學的新發(fā)展成果。

由于臨床研究無法建立麻醉或全麻藥物與POCD的相關性，因此更多的學者開始傾向于研究手術因素的直接影響。通過手術模型的動物研究發(fā)現(xiàn)手術會造成腦內(nèi)的神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應，白介素，腫瘤壞死因子等炎癥介質(zhì)的大量增加，尤其是在記憶功能重要的腦區(qū)——海馬內(nèi)的炎癥因子濃度提高，加重了神經(jīng)細胞的損傷和凋亡。同時也促進Aβ蛋白的聚集，寡聚化，從而加重記憶功能的降低，這些現(xiàn)象在老年動物中非常明顯。因此，控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應也開始被認為是預防和治療POCD的一項重要措施。

關于POCD的病因和機制研究遠遠沒有取得令人滿意的結果。因此這方面的研究也不斷的深入，最為重要的是現(xiàn)在的研究人員已經(jīng)能夠拋棄過去單純從一個因素去尋在答案的簡單做法，而是通過麻醉、手術、和患者年齡及疾病本身情況探討POCD的可能機制。這對于今后的研究設計會有很好的啟發(fā)和幫助。

4 POCD的預防與治療

由于POCD的機制和病因還不清楚，因此目前在POCD的預防方面還沒有形成基本的共識。所有的POCD預防都集中在避免其可能發(fā)生的病因上，比如我們前期的研究發(fā)現(xiàn)對于全款置換術的老年患者，其麻醉期間局部腦氧飽和度數(shù)值明顯降低與POCD高度相關，可以通過增加腦組織氧供，避免老年患者在這類手術期間局部腦氧飽和度數(shù)值降低超過基礎值的14%，從而降低POCD的發(fā)生率。

在POCD的預防方面，避免術后譫妄的發(fā)生也具有重要的作用價值。是因為POD能夠發(fā)展成為POCD。因此，避免組織的缺氧缺血損傷，合理使用鎮(zhèn)痛藥物，增加組織灌注等可能成為POCD預防的重要因素。

圍術期積極有效的疼痛治療也能夠預防和治療POCD的發(fā)生。

相對過深的麻醉管理可能會帶來組織低灌注，增加麻醉藥物使用量，增加POD的發(fā)生率，以及術后一年內(nèi)的死亡率，因此維持合適的麻醉深度，避免麻醉深度的過高和過低，以及劇烈波動，在理論上對于POCD的預防應該具有價值，但是這方面的研究還缺乏臨床令人信服的數(shù)據(jù)。此外，術后早期氣管導管的拔除對于預防POCD也具有價值。

積極有效的避免和治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)過度炎癥反應可能對于POCD的預防和治療發(fā)揮重要作用，這方面的研究也正在開展中。還需要進一步的臨床觀察。

此外，通過特定有效的方法提高中樞與認知功能相關的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)功能的儲備，彌補手術麻醉等因素導致的這些神經(jīng)遞質(zhì)受體系統(tǒng)功能的降低，也可能成為今后POCD預防和治療的一項切實而有效的措施。

5 結語

關于POCD的研究目前的重點在于病因學分析、分子機制學說和有效防治手段的尋找與建立。雖然POCD的研究已經(jīng)有進60年的歷史，但是由于評價手段的不一致，導致其發(fā)生率的結果多不相同，因此，選擇建立權威有效的行為學評價方法也是POCD今后研究的重點內(nèi)容。

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