金春花

兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤13例臨床分析

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神經(jīng)母細(xì)胞瘤；兒科學(xué)；腫瘤

神經(jīng)母細(xì)胞瘤（neuroblastoma，NB）是兒童最常見(jiàn)的顱外實(shí)體性惡性腫瘤，其年發(fā)病率為0.3～5.5/10 萬(wàn)。NB起源于胚胎神經(jīng)嵴交感神經(jīng)元細(xì)胞，故凡有交感神經(jīng)元細(xì)胞的地方，就可以出現(xiàn)原發(fā)腫瘤，因此臨床表現(xiàn)多種多樣。該病惡性程度較高，進(jìn)展快，早期易發(fā)生轉(zhuǎn)移，約50%的患兒診斷時(shí)已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。該病治療效果、預(yù)后較差，尤其是IV期患兒，雖然近年來(lái)加入了強(qiáng)化療及多學(xué)科協(xié)作治療，其長(zhǎng)期無(wú)病生存率仍不足30%?，F(xiàn)通過(guò)總結(jié)我科診治的 13例神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒臨床治療資料進(jìn)行分析，以期提高該病早期診斷率，給予早期治療，提高NB患兒的無(wú)病生存率。

NB多發(fā)生于5歲以?xún)?nèi)兒童，30%以上患兒發(fā)病年齡小于1歲，50%以上診斷時(shí)年齡介于1～4歲之間。從本組13例患兒發(fā)病年齡看，小于1歲者占38.46%，診斷時(shí)年齡介于1～4歲者占53.85%，與國(guó)外NB患兒的發(fā)病年齡特點(diǎn)完全相符。因此，NB患兒的發(fā)病有一定的年齡特點(diǎn)，在此年齡階段的兒童，出現(xiàn)相關(guān)臨床表現(xiàn)時(shí)應(yīng)高度注意NB的發(fā)生。

NB患兒的臨床表現(xiàn)多種多樣，主要由原發(fā)腫瘤的部位、有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、是否伴有內(nèi)分泌異常如腫瘤細(xì)胞分泌血管活性腸肽（VIP）等。結(jié)合本組13例患兒，最常見(jiàn)的臨床癥狀依次為腹脹、骨痛、不明原因發(fā)熱等，最常見(jiàn)的體征依次為腹部腫塊、貧血、皮膚包塊等。其中3例骨痛患兒曾被誤診為缺鈣或幼年類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，2例被誤診為血液系統(tǒng)疾病，1例被誤診為淋巴瘤，誤診率高達(dá) 50%，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。因此，5歲以?xún)?nèi)小兒，出現(xiàn)腹脹、不明原因發(fā)熱、骨痛等，應(yīng)行腹部彩超、CT、胸片及尿兒茶酚胺代謝產(chǎn)物等相關(guān)檢查，以除外NB的可能。此外，本組13例患兒中有2例出現(xiàn)頑固性水瀉，1例為治療前，1例為治療過(guò)程中，小便常規(guī)檢查未見(jiàn)異常，考慮其為腫瘤細(xì)胞分泌的血管活性腸肽（VIP）所致。因多數(shù)醫(yī)生對(duì)該病的相關(guān)知識(shí)貧乏，多數(shù)僅給予對(duì)癥治療，導(dǎo)致疾病進(jìn)一步發(fā)展，延誤治療，使治療效果及預(yù)后均受到一定的影響。因此，不明原因腹瀉且伴有腹部包塊的患兒，應(yīng)注意NB的可能，注意行相關(guān)檢查，盡可能減少誤診的發(fā)生。13例患兒中，IV期患兒11例，均伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移發(fā)生率高達(dá)100%，說(shuō)明NB是一種惡性程度很高的疾病，進(jìn)展快，轉(zhuǎn)移早。轉(zhuǎn)移部位最常見(jiàn)的為骨髓及淋巴結(jié)，在本組研究中，二者所占比例相同；其次為骨皮質(zhì)及皮膚等處；其它轉(zhuǎn)移部位還包括肝臟、軟組織及腹腔大血管等。本組7例骨髓轉(zhuǎn)移患兒診斷時(shí)均有不同程度的貧血，支持伴有骨髓轉(zhuǎn)移的患兒以貧血為主要表現(xiàn)，因此外周血象的檢查也是有必要的。對(duì)于貧血的患兒，除注意血液系統(tǒng)疾病外，亦應(yīng)考慮兒童實(shí)體腫瘤，尤其是NB的可能。

實(shí)驗(yàn)室檢查作為一項(xiàng)輔助檢查手段，對(duì)NB的診斷、判斷腫瘤負(fù)荷、治療效果及預(yù)后是重要的。本組13例患兒，診斷時(shí)LDH、FERR及NSE均有不同程度升高，其中7例IV期患兒診斷時(shí)NSE明顯高于正常范圍，超過(guò)100ng/mL；11例III、IV期患兒診斷時(shí)的LDH升高較明顯，超過(guò)400U/L；7例III、IV期患兒診斷時(shí)Ferritin升高較明顯，超過(guò)500ug/mL。其中1例死亡患兒，其Ferritin在化療3～4周期后逐漸增高，后通過(guò)骨髓穿刺涂片發(fā)現(xiàn)為骨髓復(fù)發(fā)。因此，NSE、LDH及FERR可以作為晚期NB患兒化療前判斷腫瘤負(fù)荷的輔助指標(biāo)；而 LDH及Ferritin化療后下降不明顯，故不能作為化療效果判定的指標(biāo)；另外，F(xiàn)erritin的監(jiān)測(cè)可以作為化療過(guò)程中判斷是否有腫瘤復(fù)發(fā)的輔助指標(biāo)。本組 13例患兒中，AKP升高無(wú)明顯特征性，尤其是伴有骨轉(zhuǎn)移的患兒，未見(jiàn)異常升高，故該指標(biāo)對(duì)判斷NB患兒是否存在骨轉(zhuǎn)移無(wú)明顯輔助意義。此外，因北方地區(qū)發(fā)展較落后，本地區(qū)尚未開(kāi)展尿兒茶酚胺代謝產(chǎn)物包括VMA、HVA等及MYCN基因的的檢測(cè)。但結(jié)合文獻(xiàn)資料，兒茶酚胺代謝產(chǎn)物的檢測(cè)對(duì)于人群篩查及輔助診斷是有一定的意義的。盡管?chē)?guó)外文獻(xiàn)對(duì)于 MYCN基因的檢測(cè)在臨床診斷及治療中所占的地位尚存在爭(zhēng)議，但MYCN基因檢測(cè)對(duì)判斷患兒治療效果及預(yù)后是十分重要的。

目前，NB的治療需要多學(xué)科協(xié)作，主要包括化療、手術(shù)、放療及生物、免疫治療等。隨著治療的深入研究，維A酸、三氧化二砷等藥物逐漸應(yīng)用于臨床，其對(duì)NB細(xì)胞的作用將逐步展現(xiàn)出治療效果。本組13例NB患兒，排除5例放棄患兒，6例接受術(shù)前化療，化療后腫物均明顯縮小，其中3例于3～4個(gè)周期化療后腫物明顯縮小，并給予手術(shù)切除腫物治療。術(shù)前化療的應(yīng)用，降低了手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)，提供了腫物完整切除的機(jī)會(huì)，3例IV期患兒化療后腫物完整切除率100%，提高了NB患兒的生存率。但應(yīng)注意化療引起的不良反應(yīng)及并發(fā)癥，尤其對(duì)于應(yīng)用順鉑的患兒。有報(bào)道指出，順鉑可以引起部分患兒聽(tīng)力減退甚至缺失，嚴(yán)重影響存活患兒的生活質(zhì)量。但我科接受化療的患兒，共應(yīng)用33個(gè)周期化療，其中超過(guò)20個(gè)周期化療應(yīng)用順鉑，尚未發(fā)現(xiàn)聽(tīng)力損害。但仍不排除可能與應(yīng)用時(shí)間尚短及樣本量小有關(guān)。骨髓抑制期應(yīng)注意預(yù)防感染的發(fā)生，同時(shí)，應(yīng)積極加強(qiáng)支持治療，如輸注紅細(xì)胞及機(jī)采血小板，應(yīng)用小量丙種球蛋白提高機(jī)體免疫力等。此外，12例患兒中有 2例患兒接受了術(shù)后放療，其中1例患兒雖尚未完成全部化療即停止治療，但目前尚健康，原發(fā)腫瘤切除后復(fù)查未見(jiàn)明顯復(fù)發(fā)跡象。但其中1例放療患兒出現(xiàn)腸梗阻，故應(yīng)注意放療過(guò)程中及放療后并發(fā)癥的出現(xiàn)。本組12例患兒，其中III、IV期11例，接受治療的患兒8例，僅有1例患兒在化療過(guò)程中復(fù)發(fā)，進(jìn)而死亡，排除4例放棄患兒，治療有效率高達(dá)87.5%，說(shuō)明化療的作用還是比較明顯的，但因本組研究樣本量小，治療時(shí)間及隨訪(fǎng)時(shí)間均較短，無(wú)法判斷遠(yuǎn)期無(wú)病生存率。結(jié)合文獻(xiàn)資料，IV期患兒的長(zhǎng)期無(wú)病生存率仍不足 30%。此外，本組中 1例IV期患兒，診斷時(shí)伴有骨痛、眼球突出、皮膚包塊等，第1次化療后臨床癥狀及體征基本消失，且隨著化療的實(shí)施，原發(fā)腫物明顯縮小，并在給予4個(gè)周期化療后將原發(fā)腫物完整切除，但第5周期化療后Ferritin明顯升高，且出現(xiàn)頑固性水樣瀉、低鉀血癥，后行骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查證實(shí)為骨髓復(fù)發(fā)。這說(shuō)明：①部分IV期患兒在治療過(guò)程中，即使應(yīng)用強(qiáng)化療，仍有可能復(fù)發(fā)。②化療過(guò)程中出現(xiàn)NB細(xì)胞獲得性耐藥甚至多藥耐藥，這是復(fù)發(fā)及治療效果差的主要原因。而耐藥的原因主要是由于化療后NB組織細(xì)胞乏氧；此外，乏氧的NB細(xì)胞具有更強(qiáng)的浸潤(rùn)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移能力，且能夠降低化療藥物的作用效率。另外，研究表明，三氧化二砷對(duì)耐藥的NB細(xì)胞作用效果較好，可以作為潛在的藥物或傳統(tǒng)化療藥物的補(bǔ)充。本組12例患兒中，有1例已經(jīng)進(jìn)入口服三氧化二砷維持治療階段，遠(yuǎn)期治療效果尚待進(jìn)一步隨訪(fǎng)判定。

影響NB患兒預(yù)后的因素有很多，結(jié)合本組12例患兒的診治經(jīng)過(guò)，在此僅討論年齡、原發(fā)部位、轉(zhuǎn)移部位、血清標(biāo)志物等因素對(duì)預(yù)后的影響。本組12例NB患兒，年齡＜1歲，原發(fā)部位為非腹部，不伴有骨轉(zhuǎn)移，血清標(biāo)志物（包括 LDH、Ferritin及 NSE）無(wú)明顯升高的患兒預(yù)后較好，1例IVs期已停療，現(xiàn)健康成長(zhǎng)；1例IV期患兒治療1年，現(xiàn)已進(jìn)入維持治療，未見(jiàn)明顯異常；1例III期患兒治療好轉(zhuǎn)后放棄治療，現(xiàn)未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)征象。而1例年齡為3歲的伴有骨髓、骨、肝臟、皮膚及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的IV期患兒，在治療半年后發(fā)現(xiàn)骨髓復(fù)發(fā)，約1個(gè)月后死亡；1例IV期患兒伴有骨髓轉(zhuǎn)移，尚未開(kāi)始治療，發(fā)生頑固性腹瀉、腫瘤細(xì)胞溶解綜合征后放棄治療，不到1周患兒即死亡。因此，伴有多發(fā)部位遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患兒尤其是伴有頑固性水瀉的患兒，往往提示預(yù)后不良。該結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道不完全相符[7]，考慮一方面與本組研究樣本量小有關(guān)；另一方面為我院的輔助檢查現(xiàn)開(kāi)展尚有限，無(wú)法行更進(jìn)一步如尿兒茶酚胺代謝產(chǎn)物及MYCN基因、染色體等的相關(guān)檢測(cè)有關(guān)。此外，本組13例患兒，男女比例7:6，未發(fā)現(xiàn)與治療效果及預(yù)后有關(guān)，與國(guó)外報(bào)道相符。

綜上所述，NB作為兒童最常見(jiàn)的顱外實(shí)體性腫瘤，惡性程度較高，臨床表現(xiàn)多種多樣，易發(fā)生誤診、漏診等，診斷時(shí)多已經(jīng)發(fā)展為晚期，治療效果及預(yù)后均較差，尤其是 IV期患兒，治療過(guò)程中的各種不良反應(yīng)及并發(fā)癥，嚴(yán)重影響著小兒的生存率及生活質(zhì)量。在兒童腫瘤逐步深入發(fā)展的今天，隨著醫(yī)療工作的開(kāi)展，相信 NB的診斷及治療水平將不斷提高，為惡性腫瘤患兒生存率及生活質(zhì)量的提高開(kāi)辟一個(gè)新領(lǐng)域。

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10.3969/j.issn.1672-2779.2011.02.032

1672-2779（2011）-02-0051-02

2010-11-01）

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