閆永龍，潘雅東，鄭桂敏，班愛軍

原發(fā)性膽汁性肝硬化 (primary biliary cirrhosis，PBC)是一種原因不明的肝內膽管慢性進行性非化膿性破壞，最后導致肝纖維化和肝硬化的疾病，可能與自身免疫有關。PBC合并腎病綜合征 (nephrotic syndrome，NS)國內文獻報道較少，曾于2010年7月報道1例，現(xiàn)結合具體病例，對該病的臨床特點、診治方法進行分析，以提高臨床醫(yī)生對該病的認識，減少誤診和漏診。

1 病例簡介

患者，女，36歲，已婚。4年前無明顯誘因出現(xiàn)乏力，未進行檢查和治療。2年前無明顯誘因出現(xiàn)鼻出血，就診于武安市醫(yī)院，查血常規(guī)正常，肝功能丙氨酸氨基轉移酶 (ALT)233 U/L，天門冬氨酸氨基轉移酶 (AST)215 U/L，給予保肝藥物治療后，肝酶下降，但乏力等癥狀無好轉?；颊咚煊?008－04－02就診于北京302醫(yī)院，查抗核抗體 (ANA)陽性，著絲點型1∶320，抗線粒體抗體M2亞型 (A－AMA－M2)(+);血常規(guī)示紅細胞3.81×1012/L，血紅蛋白81 g/L;肝功能示直接膽紅素 (DBiL)16.9 μmol/L，總膽紅素 (TBiL)30.7 μmol/L，ALT 98 U/L，AST 112 U/L，堿 性 磷 酸 酶(ALP)402 U/L，γ－谷氨酰轉移酶 (GGT)220 U/L;腹部超聲提示肝臟彌漫性回聲不均，脾大，診斷為PBC。給予還原型谷胱甘肽、甘草酸苷、熊去氧膽酸等藥物治療，癥狀有所好轉。2008－06－11患者又于北京協(xié)和醫(yī)院進行復查，ANA(+)1∶320，ds－DNA(－)，A－AMA(+)1∶1 280，A－AMA－M2＞200;肝功能示 ALT 90 U/L，AST 113 U/L，ALP 171 U/L，GGT 101 U/L，給予復方甘草酸苷片、熊去氧膽酸治療，患者癥狀有所好轉，半年后自行停藥。2010年4月癥狀逐漸加重，遂于2010－04－19—2010－10－13于北京市302醫(yī)院就診治療并定期復查，期間病情無明顯變化，仍有鼻出血，乏力等，服用藥物無明顯變化。2010－10－13復查，血沉 (ESR)75 mm/h;血常規(guī)示白細胞2.91×109/L，肝功能異常，加用醋酸潑尼松龍片、硫唑嘌呤片治療，患者考慮到藥物不良反應，未服用。2010－10－30患者出現(xiàn)腹脹，乏力加重，泡沫尿，雙下肢水腫，遂就診于武安市醫(yī)院，尿常規(guī)示尿蛋白(+++);超聲提示肝硬化、腹腔積液，給予患者輸清蛋白等治療，癥狀無明顯好轉。再次就診于北京301醫(yī)院，實驗室檢查結果顯示，24 h尿蛋白定量為2.732 g/L(總尿量為2.65 L);凝血指標〔凝血酶時間 (TT)16.9 s，血漿活化部分凝血活酶時間 (APTT)37.5 s，血漿凝血酶原時間 (PT)12.7 s，血漿凝血酶原活動度 (PTA)107%，國際標準化比值(INR)0.96〕均在正常范圍，尿液分析尿隱血 (BLD)(－);肝功能示總蛋白 (TP)51.1 g/L，清蛋白 (ALB)20.1 g/L，TBiL 6.3 μmol/L，血常規(guī)示白細胞 2.74 ×109/L，免疫球蛋白IgM 946.00 mg/dl;診斷為NS，給予潑尼松龍40 mg，1次/d，并于急診科觀察治療，患者癥狀有所好轉后出院。出院后患者改用潑尼松、鈣制劑及維生素D制劑等藥物，潑尼松5 mg/2周遞減。患者于2010－12－23出現(xiàn)乏力加重，腹腔積液，雙下肢水腫，不能進食等癥狀，遂就診于武安市醫(yī)院，實驗室檢查顯示，肝功能TP 56.4 g/L，ALB 20.5 g/L，ALT 108 U/L，AST 112 U/L，腎功能內生肌酐清除率 (Ccr)108 μmol/L，尿素氮 (BUN)10.38 mmol/L;血常規(guī)正常，24 h尿蛋白定量為 1.047 g/L(總尿量為 630 ml)，門診以“PBC，繼發(fā)NS”收入院。入院后急查血電解質，血鈉、血鉀均在正常范圍，囑患者臥床、吸氧，并給予腸外營養(yǎng)治療。停用潑尼松，改為甲潑尼龍片，停用骨化三醇膠囊，改為1－25羥D3，同時給予患者復方甘草酸苷保肝治療，因患者存在低蛋白血癥、腹腔積液、雙下肢水腫，并伴有腹脹，故隔日輸入清蛋白10 g治療，同時給予呋塞米20 mg靜脈注射治療。囑患者避免感染，避免應用損傷肝臟、腎臟的藥物，注意休息。住院期間腹部超聲檢查提示肝硬化，腹腔積液，脾大，雙腎彌漫性損傷;凝血功能示TT 13.1 s，APTT 45.2 s，PT 12.7 s，PTA 103.8%，纖維蛋白原7.79 g/L，提示肝儲備功能明顯受損。結合患者病情，不適合應用免疫抑制劑治療?；颊卟∏橹饾u好轉，水腫消失，腹腔積液減少，飲食好轉。2010－12－28復查 ALB 26.4 g/L，ALT 35 U/L，AST 48 U/L;BUN 10.99 mmol/L;血鉀、血鈉均正常，患者出院。

2 討論

PBC的病理特征是肝內小葉間膽管和中隔膽管慢性非化膿性炎性反應，表現(xiàn)為膽管破壞，門脈周圍炎癥反應及肝實質碎屑狀壞死，導致膽汁淤滯，繼而肝纖維化，終至肝硬化。本病多見于40歲左右的中年婦女，病死率在肝硬化中占0.6%～2.0%，占國外成人肝移植指征的第2位［1］。PBC的發(fā)病機制目前不明確，免疫紊亂可能為其發(fā)病機制之一。

2.1 PBC的臨床特點 通常起病隱匿，發(fā)展緩慢，可出現(xiàn)乏力，皮膚瘙癢，黃疸，消化不良，脂肪瀉等癥狀，常伴隨系統(tǒng)性硬化癥、舍格倫綜合征、類風濕關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病，伴隨血小板減少性紫癜、貧血、肺間質纖維化等。可合并NS，通常為IgM腎?。?］。

2.2 PBC的診治及預后 中年女性，長期瘙癢以及膽汁淤積，肝脾腫大，實驗室檢查示ALP、GGT、IgM等升高，抗線粒體抗體尤其是A－AMA－M2抗體陽性，即可診斷本?。?］。本病治療多以對癥和支持療法為主，如低脂肪高蛋白飲食，熊去氧膽酸保肝治療。亦可用抗肝纖維化如秋水仙堿、糖皮質激素以及免疫抑制劑如甲氨蝶呤、環(huán)孢素等治療，但療效并不確切。肝移植是本病終末期惟一有效的治療方法，適應證為TBiL＞150 μmol/L、頑固性瘙癢、腹腔積液、肝性腦病、食管靜脈出血及復發(fā)性感染［4］1997－2001。PBC的預后差異很大，血清中TBiL是判斷其預后的重要生化指標。

NS是以大量蛋白尿，低蛋白血癥，水腫為主伴或不伴高脂血癥的一組臨床綜合征。IgM腎病發(fā)病機制不清，病理表現(xiàn)與微小病變或輕至中度系膜增殖型腎炎相似，臨床上以NS為主要特點，偶有以無癥狀蛋白尿及血尿為表現(xiàn)，少數(shù)有輕度高血壓，有高IgM血癥。腎臟免疫熒光可見IgM或以IgM為主的顆粒狀沉積物沉積于系膜區(qū)為其主要特點［4］2170－2171。若患者有NS表現(xiàn)，且有高IgM血癥，腎臟免疫熒光檢查即可診斷本病，本病以糖皮質激素治療為主，可加用免疫抑制劑，預后良好。少數(shù)患者可自行緩解，少數(shù)腎臟病理為局灶節(jié)段性硬化型腎小球腎炎者可發(fā)展為慢性腎功能不全。

2.3 本病例的診治依據(jù) 根據(jù)患者:(1)中年女性;(2)隱匿起病;(3)多次檢查肝功能受損;(4)排除病毒性以及藥物性肝損傷;(5)腹部超聲顯示肝硬化，脾大; (6)ANA(+)，A－AMA－M2(+)，明確診斷為 PBC。根據(jù)患者:(1)存在大量蛋白尿; (2)低蛋白血癥; (3)高膽固醇血癥;(4)水腫，故NS診斷亦明確?；颊呒韧啻螜z查IgM增高，而PBC可合并IgM腎病，故考慮該患者腎病可能為IgM腎病并與PBC相關，給予患者甲潑尼龍、復方甘草酸苷、人血清蛋白、熊去氧膽酸等藥物治療，同時避免應用損傷肝臟以及腎臟的藥物，患者肝功能好轉，ALB增多，水腫消失，癥狀好轉。由于患者處于肝硬化失代償期且肝功能明顯受損，故未應用免疫抑制劑如硫唑嘌呤等治療?；颊叽嬖诖罅扛骨环e液，其原因與低蛋白血癥、門脈高壓等相關。而肝移植的適應證之一為出現(xiàn)腹腔積液，故建議患者及早行肝移植。關于PBC合并IgM腎病機制并不明確，兩者均存在高IgM血癥以及有免疫機制參與，其相關機制需進一步探討。本患者血小板正常，血紅蛋白正常，且腎功能正常，遺憾的是，因各種原因所致，患者未行腎臟病理檢查。若有相關病理結果，可能會為PBC合并NS的相關性提供一些重要資料。

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