許富康，郭航遠(yuǎn)

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病 (冠心病，coronary artery heart disease，CHD)是一種最常見(jiàn)的心臟病，是指因冠狀動(dòng)脈狹窄、供血不足而引起的心肌功能障礙和(或)器質(zhì)性病變。動(dòng)脈粥樣硬化是導(dǎo)致CHD的主要原因。臨床及基礎(chǔ)研究表明血脂異常 (膽固醇升高、低密度脂蛋白升高及高密度脂蛋白降低)、高血壓、糖尿病、高同型半胱氨酸血癥、吸煙等多種危險(xiǎn)因素參與其發(fā)病;血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、炎性細(xì)胞入侵、平滑肌細(xì)胞增殖和遷移等一系列過(guò)程最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化形成及管腔狹窄，引起CHD等的發(fā)生。近年來(lái)對(duì)多項(xiàng)流行病學(xué)資料進(jìn)行Meta分析顯示適量飲酒可以降低心血管病的危險(xiǎn)性，降低CHD的發(fā)生率及病死率［1］。多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究提示這與適量飲酒可能具有的改善血管內(nèi)皮功能、升高血漿高密度脂蛋白膽固醇 (HDL－C)、抑制血管基質(zhì)重建、抑制平滑肌細(xì)胞增殖、抗氧化、抗炎及抑制血小板聚集和減少凝血因子生成及預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生相關(guān)。本文就適量飲酒抗CHD的臨床依據(jù)及可能的機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以指導(dǎo)人們合理飲酒。

1 酒精飲料

酒是用糧食、水果等含淀粉或糖的物質(zhì)發(fā)酵制成的含乙醇的飲料。酒中含有豐富的營(yíng)養(yǎng)成分，包括氨基酸、糖類、維生素、有機(jī)酸及其他活性成分 (類黃酮、酚類、黃酮醇、白藜蘆醇、多酚等)［2］。自古中醫(yī)就認(rèn)為酒具有活血化瘀、營(yíng)養(yǎng)保健的作用。近代研究亦發(fā)現(xiàn)酒中的活性成分類黃酮、酚類、黃酮醇、白藜蘆醇、多酚等具有重要的生物學(xué)作用，主要功能有:清除自由基;預(yù)防脂肪過(guò)氧化，保護(hù)脂肪不被氧化;抑制一些水解酶類和氧化酶類如磷脂酶A和脂肪氧化酶等［3］。

2 適量飲酒和CHD

Doll等［4］對(duì) 12 321 名英國(guó)醫(yī)生進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查及隨訪研究，調(diào)查每名研究對(duì)象每天飲酒量，隨訪了解飲酒量與總死亡率及CHD發(fā)病率之間的關(guān)系，隨訪13年結(jié)果顯示:總死亡率與飲酒量之間呈現(xiàn)“U”字形關(guān)系，每周飲用相當(dāng)于64～112 g乙醇的酒精飲料 (或每天飲用相當(dāng)于8～16 g乙醇的酒精飲料)者總死亡率較低，每周飲用超過(guò)相當(dāng)于224 g乙醇的酒精飲料的男性對(duì)象總死亡率明顯升高;進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)，飲酒量和CHD之間亦呈現(xiàn)“U”字形關(guān)系，每周飲用相當(dāng)于120～200 g乙醇的酒精飲料者CHD的發(fā)病率最低。Albert等［5］和 Stampfer等［6］分別在以男性和女性醫(yī)護(hù)人員為對(duì)象的臨床流行病學(xué)研究中亦發(fā)現(xiàn)每周飲用2～6杯紅葡萄酒、啤酒或者其他酒精飲料者，較從不飲酒或很少飲酒者CHD的發(fā)病率低。最近，對(duì)51項(xiàng)相關(guān)流行病學(xué)研究進(jìn)行Meta分析亦顯示適量飲酒對(duì)CHD具有預(yù)防作用，每天飲用0～2杯酒可以使CHD發(fā)生危險(xiǎn)性下降25%［1］。從以上可以看出，每天或每周飲用適量的酒精飲料可能具有預(yù)防CHD發(fā)生的作用。

Muntwyler等［7］對(duì) 5 358 名有心肌梗死病史的男性患者隨訪5年，研究不同飲酒量和患者預(yù)后的關(guān)系，結(jié)果亦發(fā)現(xiàn)少量至中等量飲酒的心肌梗死后患者死亡率最低。這提示適量飲用酒精飲料可能具有改善心肌梗死后患者預(yù)后的作用。

3 實(shí)驗(yàn)室研究

Da Luz等［8］以新西蘭兔動(dòng)脈粥樣模型為研究對(duì)象，研究紅葡萄酒飲食組及脫乙醇紅葡萄酒成分飲食對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化形成的影響，喂養(yǎng)12周，解剖后觀察兔子主動(dòng)脈內(nèi)膜表面發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組有 (69±9)%的面積形成動(dòng)脈粥樣硬化，與之相比，紅葡萄酒飲食及脫乙醇紅葡萄酒成分飲食組分別有 (38±9)%和 (47±12)%面積形成動(dòng)脈粥樣硬化，有明顯差異 (P＜0.0001)。Hayek 等［9］應(yīng)用紅葡萄酒及其成分進(jìn)行的相似實(shí)驗(yàn)得到相似結(jié)論。陳美娟等［10］的研究中亦發(fā)現(xiàn)，飲用一定量的白酒 (國(guó)窖1573)亦可能具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。從以上研究可以看出，飲用一定量的紅葡萄酒、脫乙醇紅葡萄酒成分或白酒可能具有預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化形成及抗CHD的作用。

4 適量飲酒抗CHD的可能機(jī)制

4.1 改善血管內(nèi)皮功能 現(xiàn)代研究表明動(dòng)脈粥樣硬化的形成是從血管內(nèi)皮的完整性和功能受損開(kāi)始的。Hashimoto等［11］發(fā)現(xiàn)短期 (120 min)飲用紅葡萄酒或脫乙醇紅葡萄酒可使內(nèi)皮依賴的舒張能力提高。Luz等［12］選擇7名均存在3種 CHD危險(xiǎn)因素 (高膽固醇、高血壓、吸煙)、基線血流介導(dǎo)的舒張功能明顯低于正常者為研究對(duì)象，每名對(duì)象飲用紅葡萄酒(250 ml/d)或葡萄汁 (500 ml/d)7 d后，前臂動(dòng)脈血流介導(dǎo)的舒張功能明顯提高 (P＜0.05);同樣，對(duì)16名僅有高膽固醇危險(xiǎn)因素的對(duì)象進(jìn)行相似的研究亦得出相似結(jié)果。以上研究提示適量飲酒可能具有改善血管內(nèi)皮功能的作用。

4.2 升高血漿HDL－C HDL－C能將肝外組織細(xì)胞中的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)至肝，使之被肝分解代謝，降低外周組織細(xì)胞中膽固醇濃度，抑制動(dòng)脈粥樣硬化的形成，降低CHD發(fā)生的危險(xiǎn)性。據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，適量飲酒與血漿HDL－C存在明顯相關(guān)性，每天飲用1～2杯酒 (任意類型)可以升高HDL－C的 12%［13］。在一項(xiàng)對(duì)適量飲酒對(duì)血脂影響的資料進(jìn)行Meta分析中發(fā)現(xiàn)，CHD危險(xiǎn)性降低16.8%是由每天飲用含30 g乙醇的飲料升高HDL－C直接引起的［14］。另?yè)?jù)分子水平研究發(fā)現(xiàn)，適量飲酒可能通過(guò)直接作用于肝臟，增加載脂蛋白A－I(Apo－I) 復(fù)合物的生成［15］，增加脂蛋白脂肪酶活性［13］、促進(jìn) HDL－C的生成。在人體水平研究發(fā)現(xiàn)，適量飲酒可以增加 Apo－I和 Apo－II轉(zhuǎn)運(yùn)率［16］。這些機(jī)制在升高HDL－C的同時(shí)，還能加速HDL－C的轉(zhuǎn)運(yùn)，將外周的膽固醇運(yùn)回肝臟再加工，減少內(nèi)皮細(xì)胞激活和阻止動(dòng)脈粥樣硬化形成。這可能是適量飲酒抗動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制之一。

4.3 抑制血管的基質(zhì)重建 近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，基質(zhì)金屬蛋白酶家族 (matrix metalloproteinase，MMPs)，尤其是明膠酶A和B(MMP－2和MMP－9)等在動(dòng)脈粥樣硬化形成過(guò)程中起重要作用［17－18］。研究發(fā)現(xiàn)一定量的酒精飲料可能通過(guò)抑制MMP－2等抑制基質(zhì)的降解，阻止動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。Oak等［19］研究發(fā)現(xiàn)，凝血酶、紅葡萄酒內(nèi)的多酚物質(zhì)可能通過(guò)降低MMP－2 mRNA水平，減少M(fèi)MP－2前體 (Pro－MMP－2)的生成，通過(guò)抑制膜1型 (membrane type 1 MMP，MT1－MMP)mRNA表達(dá)，減少M(fèi)T1－MMP生成和降低MT1－MMP活性，而減少Pro－MMP－2向MMP－2的轉(zhuǎn)變，從而減少M(fèi)MP－2的生成，擬制基質(zhì)重建。在另一相似研究中，郭航遠(yuǎn)等［20］觀察不同濃度的黃酒對(duì)血漿同型半胱氨酸 (homocysteic acid，HCY)誘導(dǎo)的小鼠動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞MMP－2表達(dá)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)低濃度黃酒組 (12%)明顯降低HCY誘導(dǎo)的MMP－2水平，并且呈時(shí)間依賴性，進(jìn)一步證實(shí)了一定量的酒精飲料可能通過(guò)減少M(fèi)MP－2生成，抑制基質(zhì)重建，預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，抑制其進(jìn)展。

4.4 抑制平滑肌細(xì)胞的增殖 平滑肌細(xì)胞的增殖在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生中起重要作用。Iijima等［21］在普通培養(yǎng)基中培養(yǎng)牛主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞，經(jīng)不同濃度多酚類物質(zhì)處理72 h，觀察紅葡萄酒內(nèi)總的多酚類物質(zhì)對(duì)平滑肌細(xì)胞增殖的影響，結(jié)果顯示1、3、10、30和100 mg/ml組分別可使平滑肌細(xì)胞數(shù)減少為未經(jīng)處理組的94%、93%、87%、77%和 61%。Poussier等［22］和Araim等［23］在相似的實(shí)驗(yàn)中亦證實(shí)紅葡萄酒、多酚和紅葡萄酒內(nèi)提取物可抑制平滑肌細(xì)胞的增殖。

4.5 對(duì)血小板活性和纖溶活性的影響

4.5.1 適量飲酒和血小板活性 研究發(fā)現(xiàn)適量飲用酒精飲料可能具有抗血小板聚集作用。王志容等［24］將24只新西蘭兔隨機(jī)分成3組，分別予以正常飲食、高脂飲食及高脂+紅葡萄酒飲食 (4 mg·kg－1·d－1)，喂養(yǎng)4周后檢測(cè)各組血小板聚集情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)正常飲食和高脂+紅葡萄酒飲食組均較單純高脂飲食組降低 (P值分別是 0.003和 0.001)。Pace－Asciak等［25］進(jìn)行的相似實(shí)驗(yàn)亦顯示適量的酒精飲料可抑制血小板的聚集。

4.5.2 適量飲酒對(duì)纖溶活性影響 適量飲酒可增加飲酒者體內(nèi)纖溶活性。Mukamal等在Framingham Offspring Study研究中，對(duì)3 223名無(wú)CHD的不同飲酒量者血漿中的纖維蛋白原、血漿黏滯度、Von willebrand因子、VII因子、纖溶酶原激活物抑制劑抗原－1及組織型纖維蛋白溶酶原激活劑抗原進(jìn)行橫斷面的研究分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，輕～中度適量飲酒者血漿中纖維蛋白原、血漿黏滯度、Von willebrand因子、VII因子水平均較低，且飲酒3～7次/周者黏滯度最低;而飲酒7～21次/周或者更多者，血纖溶電位受到損害，纖溶酶原激活物抑制劑抗原－1和組織型纖維蛋白溶酶原激活劑抗原水平較高。在細(xì)胞水平，Aikens等［27］對(duì)人隱靜脈內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，分別檢測(cè)普通培養(yǎng)基和加入低度酒精飲料培養(yǎng)基中組織型纖溶酶原激活物 (tissue－type plasminogen activators，t－PA)、尿激酶型纖溶酶原激活物 (urokinase－type PA，u－PA)、纖溶酶原激活物mRNA(PA mRNA)和其抗原及單純由PA介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞表面的纖維蛋白溶解活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組t－PA和u－PA增加3倍，PA mRNA水平增加2倍，單純由PA介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞表面的纖維蛋白溶解活性增加2倍，進(jìn)一步說(shuō)明了低度適量的酒精飲料可能具有增加纖溶活性的作用。

4.6 抗氧化 血液內(nèi)氧化物質(zhì)的增多及氧化的低密度脂蛋白生成在動(dòng)脈粥樣硬化形成的過(guò)程中起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，適量飲用酒精飲料可能具有抗氧化作用，且此種作用主要來(lái)自于酒精飲料中的非乙醇成分。Fuhrman等［28］將17名健康研究對(duì)象，分成2組，分別飲用紅葡萄酒和白酒(11%酒精)2周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與飲酒前相比，紅葡萄酒組血漿中脂質(zhì)過(guò)氧化傾向降低20%，血漿中LDL脂質(zhì)過(guò)氧化傾向降低46%，而飲用白酒者兩者分別升高34%和41%，說(shuō)明適量飲用酒精飲料可能具有抗氧化作用。Vinson等［29］將高脂喂養(yǎng)10周的田鼠隨機(jī)分5組，分別予以水或單純酒精飲料 (6.75%)作對(duì)照，予以紅葡萄酒、脫醇紅葡萄酒和紅葡萄汁作為實(shí)驗(yàn)組，喂養(yǎng)10周后處死田鼠進(jìn)行解剖發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)酒精組和實(shí)驗(yàn)組動(dòng)脈粥樣硬化明顯減輕，相應(yīng)血漿的氧化水平降低。同樣在相似的以兔子［8］、白鼠［9］作研究對(duì)象的實(shí)驗(yàn)中亦得到相似結(jié)論。因此，抗氧化作用可能是適量飲酒 (主要是紅葡萄酒等)減少CHD發(fā)生的一項(xiàng)重要機(jī)制。

CHD是目前導(dǎo)致人類死亡的主要疾病之一，給國(guó)家、家庭及個(gè)人帶來(lái)重大損失。因此有效預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、預(yù)防CHD將對(duì)人類產(chǎn)生積極影響。酒精飲料是人類飲食組成的一部分，是人類歷史中延續(xù)千年的飲食文化的重要部分。近年來(lái)臨床及基礎(chǔ)研究顯示適量飲酒可能對(duì)預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生起重要作用，尤其是適量飲用紅葡萄酒。這可能對(duì)指導(dǎo)人們形成良好的生活習(xí)慣、合理飲酒及降低CHD的發(fā)生有著重要意義。

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