王 瑩，蔡?hào)|聯(lián)(第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院營(yíng)養(yǎng)科，上海200433)

[本文編輯] 陽(yáng)凌燕

重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)是一種始于局部而累及全身的炎癥性疾病，發(fā)病兇險(xiǎn)，進(jìn)展迅速，救治難度大，發(fā)病率逐年上升，死亡率高達(dá)10%～50%[1]。因此，降低SAP的病死率仍是臨床治療的重要目標(biāo)。SAP主要存在兩個(gè)死亡高峰，第1個(gè)發(fā)生在發(fā)病早期，即發(fā)病后1～2周，主要死因是由全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome)所致多器官功能不全(multiple organ dysfunctional syndrome)，其死亡率占總死亡率的60%以上[2]；第2個(gè)發(fā)生在晚期，大概在發(fā)病2個(gè)月后，主要死亡原因是感染與感染相關(guān)并發(fā)癥。有研究證實(shí)ω－3不飽和脂肪酸具有抑制炎癥和調(diào)節(jié)免疫等作用[3]，可通過(guò)多種途徑影響炎癥過(guò)程。本文就此方面的研究現(xiàn)狀作一綜述。

1 來(lái)源及代謝特點(diǎn)

ω－3魚油脂肪乳劑的脂肪成分為ω－3多不飽和脂 肪 酸 (polyunsaturated fatty acids，PUFAs)。PUFAs是指含有兩個(gè)或兩個(gè)以上雙鍵，且碳鏈長(zhǎng)為18～22個(gè)碳原子的直鏈脂肪酸。ω－3PUFAs第一個(gè)雙鍵出現(xiàn)在碳鏈甲基端的第3位，其主要活性成分為二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid，EPA)和二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid，DHA)。陸地動(dòng)植物中幾乎均不含EPA和DHA，從深海魚類中萃取得來(lái)的魚油是人體攝取DHA及EPA的主要來(lái)源。亞油酸和α－亞麻酸可通過(guò)鏈延伸和去飽和作用形成長(zhǎng)鏈衍生物：花生四烯酸、EPA和DHA。ω－3PUFAs能直接與花生四烯酸競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合于細(xì)胞膜磷脂，從而減少細(xì)胞膜磷脂中花生四烯酸的含量，增加ω－3PUFAs的含量，血漿中脂肪酸成分的改變可影響細(xì)胞膜脂質(zhì)的成分，從而影響細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)和功能[4]。

2 免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用

SAP早期，促炎細(xì)胞因子過(guò)度釋放，破壞了抗炎因子的平衡，造成全身炎癥反應(yīng)綜合征，導(dǎo)致病人多器官功能不全，是SAP早期死亡的主要原因。如何在SAP早期控制過(guò)度的炎癥反應(yīng)，維持機(jī)體免疫炎癥反應(yīng)的平衡，預(yù)防感染的發(fā)生，是SAP治療的關(guān)鍵。

ω－3脂肪酸中的DHA可抑制生物膜上花生四烯酸的釋放，EPA可與花生四烯酸競(jìng)爭(zhēng)環(huán)加氧酶和脂氧合酶，產(chǎn)生前列腺素－3(PG－3)和白三烯－5(LT－5)等，減少微血管白細(xì)胞黏附及血小板活化因子(platelet activating factor)的釋放，抑制腫瘤壞死因子－α(TNF－α)及白介素(IL－10)等合成，舒張血管，改善胃腸道及肝臟等臟器血供，保護(hù)NF－κB細(xì)胞正常清除功能[5]。ω－6脂肪酸與ω－3脂肪酸在機(jī)體炎癥反應(yīng)方面作用相反[6]，普通中長(zhǎng)鏈脂肪乳中ω－3:ω－6比值為1:7，加用ω－3魚油脂肪乳后比值為1:2～4。通過(guò)調(diào)整脂質(zhì)中ω－3:ω－6脂肪酸的比例，影響機(jī)體的器官功能和臨床預(yù)后。

Alhan等[7]研究顯示，在靜脈給予SAP模型大鼠的腸外營(yíng)養(yǎng)液中添加魚油，能減少IL－6的釋放。王新穎等[8]研究發(fā)現(xiàn)，在SAP病人早期胃腸道功能恢復(fù)前在腸外營(yíng)養(yǎng)液中添加魚油(魚油含量為0.15～0.2g·kg－1·d－1)，能增加血中 EPA的含量，減少IL－6釋放，減輕C反應(yīng)蛋白表達(dá)，降低全身炎癥反應(yīng)綜合征的發(fā)生率，表明添加魚油的腸外營(yíng)養(yǎng)支持能抑制SAP病人早期過(guò)度的炎癥反應(yīng)。

TNF－α是啟動(dòng)連鎖反應(yīng)、引起組織損傷的重要促炎因子。IL－10是重要的抗炎因子之一，且具有明顯的免疫抑制作用。IL－10／TNF－α比值反映促炎、抗炎平衡狀態(tài)，越接近平衡狀態(tài)，越有利于炎性疾病的恢復(fù)。Xiong等[9]通過(guò)腸外營(yíng)養(yǎng)給予SAP病人含魚油的脂肪乳劑(魚油含量為0.2g·kg－1·d－1)，發(fā)現(xiàn)魚油組病人的血清TNF－α及IL－10水平均低于對(duì)照組，但I(xiàn)L－10／TNF－α的比率增高，病人的液體負(fù)平衡出現(xiàn)時(shí)間[(5.1±2.2)d]較對(duì)照組[(8.4±2.3)d]顯著縮短，全身炎癥反應(yīng)綜合征評(píng)分顯著降低。反映了早期靜脈滴注ω－3魚油脂肪乳能夠有效降低SAP病人早期全身炎癥反應(yīng)綜合征的反應(yīng)強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間，糾正促／抗炎因子的失衡，改善病人嚴(yán)重的疾病狀態(tài)。趙坤等[10]對(duì)SAP模型大鼠給予添加魚油的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)液，發(fā)現(xiàn)魚油組急性胰腺炎大鼠TNF－α、IL－10濃度較其他組明顯降低，且下調(diào)IL－10／TNF－α比值，CD4＋／CD8＋比值明顯升高，提示添加魚油的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)液具有減輕急性胰腺炎大鼠的炎性反應(yīng)，調(diào)節(jié)其免疫功能的功效。

3 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄因子

SAP時(shí)，外界刺激因子對(duì)免疫、炎癥等細(xì)胞行為的調(diào)節(jié)，與細(xì)胞內(nèi)多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活化、轉(zhuǎn)錄因子對(duì)基因表達(dá)的調(diào)控以及受體密切相關(guān)。ω－3PUFAs對(duì)這些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子存在一定的調(diào)控作用，其中NF－κB通過(guò)調(diào)控基因編碼對(duì)抑制炎癥反應(yīng)起關(guān)鍵性作用。NF－κB是一種能與多種基因啟動(dòng)子區(qū)域的固定核苷酸序列結(jié)合，從而啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄的核蛋白因子，具有p50和p65兩個(gè)亞基。在細(xì)胞外，ω－3PUFAs通過(guò)抑制脂多糖、肽聚糖及飽和脂肪酸，激活Toll樣受體4(Tolllike receptor－4，TLR4)；在細(xì)胞內(nèi)，EPA或 DHA 阻斷Toll樣受體信號(hào)級(jí)聯(lián)放大，防止I－κB激酶磷酸化，減少NF－κB活化。ω－3脂肪酸可以提高細(xì)胞漿內(nèi) NF－κB／I－κB復(fù)合物的穩(wěn)定性，抑制細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子NF－κB的活化，導(dǎo)致炎性細(xì)胞因子表達(dá)下降，從而降低機(jī)體炎性反應(yīng)[5]。

曹亞娟等[11]研究發(fā)現(xiàn)，SAP模型大鼠靜脈注射魚油脂肪乳劑，NF－κB的活化程度低于大豆油組及等滲鹽水組，說(shuō)明魚油能顯著地抑制NF－κB的活化。攝入魚油后，大鼠血清IL－1β的表達(dá)降低，血清IL－1β的表達(dá)水平與胰腺組織NF－κB的活化程度呈正相關(guān)。這些結(jié)果均提示，魚油可影響炎癥反應(yīng)早期的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，對(duì)傳統(tǒng)脂肪乳劑經(jīng)環(huán)加氧酶、脂質(zhì)過(guò)氧化酶途徑的代謝產(chǎn)物具有競(jìng)爭(zhēng)性拮抗作用，其機(jī)制可能是通過(guò)轉(zhuǎn)錄水平抑制促炎介質(zhì)的表達(dá)。而胰腺組織NF－κB的活化程度與血清IL－10的表達(dá)水平無(wú)明顯相關(guān)性，考慮魚油可能經(jīng)其他通路調(diào)節(jié)IL－10的表達(dá)水平。通過(guò)對(duì)NF－κB的抑制在轉(zhuǎn)錄水平上減少促炎基因的表達(dá)，可能是阻止急性胰腺炎發(fā)生和發(fā)展的重要環(huán)節(jié)。

4 保護(hù)臟器功能

在SAP的發(fā)病機(jī)制中，除胰酶的“自身消化作用”外，胰腺和胃腸等多器官的缺血、缺氧是SAP發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)節(jié)，嚴(yán)重的組織損傷可造成多臟器衰竭，甚至死亡。ω－3PUFAs可通過(guò)改變膜的流動(dòng)性，引起細(xì)胞膜上多種離子通道通透性的降低，以對(duì)Na＋通道的抑制作用最明顯。EPA作用于血管肌細(xì)胞，能減少靜息細(xì)胞內(nèi)Ca2＋的濃度，減少拮抗劑誘導(dǎo)的Ca2＋水平升高，抑制細(xì)胞對(duì)血小板源生長(zhǎng)因子所引起的遷移運(yùn)動(dòng)，從而具有減少組織損傷和保護(hù)臟器的功能[12]。一項(xiàng)關(guān)于魚油脂肪乳劑對(duì)外科術(shù)后病人預(yù)后影響的薈萃(meta)分析顯示，含魚油的脂肪乳劑能夠促進(jìn)外科手術(shù)病人的預(yù)后，減輕炎癥反應(yīng)，同時(shí)減少住院天數(shù)[13]。

Kilian等[14]研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充ω－3PUFAs能減輕SAP大鼠胰腺壞死程度，降低大鼠死亡率。Wang等[15]隨機(jī)給予40例SAP病人含大豆油脂肪乳劑或含魚油的脂肪乳劑(其中魚油含量為0.15～0.2g·kg－1·d－1)的腸外營(yíng)養(yǎng)，5d后發(fā)現(xiàn)，魚油組促炎癥因子生成減少，雖然魚油組病人急性腎損傷的發(fā)生率與對(duì)照組無(wú)顯著差異，但魚油組病人使用持續(xù)性腎替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)的時(shí)間顯著縮短，同時(shí)病人的呼吸功能得到改善。

在SAP時(shí)，可能同時(shí)存在胃腸道動(dòng)力功能與腸壁屏障功能異常，兩者相互作用形成一種惡性循環(huán)[16]。應(yīng)激反應(yīng)可引起內(nèi)臟血管收縮、血供減少、腸黏膜缺血－再灌注損傷，以及大量氧自由基、脂質(zhì)代謝產(chǎn)物、細(xì)胞因子釋放，導(dǎo)致腸黏膜屏障破壞，使腸道內(nèi)細(xì)菌和毒素更容易通過(guò)腸屏障進(jìn)入血液循環(huán)和臟器，加重病情。劉納新等[17]研究顯示，魚油組大鼠胃內(nèi)食物分布以及殘?jiān)殖煞峙c正常組相仿，胃內(nèi)的殘?jiān)@著低于急性壞死性胰腺炎組，而腸腔內(nèi)的殘?jiān)哂诩毙詨乃佬砸认傺捉M，提示應(yīng)用魚油不但改善了胃腸道運(yùn)動(dòng)障礙，同時(shí)還可改善腸道屏障功能障礙。Park等[18]研究發(fā)現(xiàn)，急性胰腺炎時(shí)，機(jī)體不但產(chǎn)生大量的自由基，同時(shí)清除自由基的能力下降，造成自由基和氧化酶之間平衡失調(diào)。接受添加魚油脂肪乳劑的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的急性胰腺炎病人血脂中ω－3:ω－6比值和超氧化物歧化酶(SOD)活性顯著升高，住院時(shí)間和并發(fā)癥明顯減少，表明ω－3PUFAs可以改善機(jī)體抗氧化防御系統(tǒng)，減輕大量自由基造成的損傷[19]。

但一項(xiàng)薈萃分析顯示，在腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)中添加ω－3脂肪酸，并不會(huì)對(duì)急性胰腺炎病人的感染并發(fā)癥、病死率、住院時(shí)間產(chǎn)生有利的影響[20]。

5 使用方法

魚油脂肪乳劑在臨床上可通過(guò)靜脈輸注或添加到腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)中使用。對(duì)SAP病人在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候予以臨床營(yíng)養(yǎng)支持，推薦先考慮經(jīng)空腸置管的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持，只有在病人無(wú)法耐受腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持時(shí)，才考慮給予腸外營(yíng)養(yǎng)支持。

根據(jù)現(xiàn)有的腸外臨床試驗(yàn)，給予10%魚油脂肪乳劑的劑量通常為0.15～0.2g·kg－1·d—1[8，9，15]。治療后4～6d，添加魚油的腸外營(yíng)養(yǎng)支持能明顯增加SAP病人IL－10水平，降低感染發(fā)生率和手術(shù)比率[8]，有效降低SAP病人早期全身炎癥反應(yīng)綜合征的反應(yīng)強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間，糾正促／抗炎因子的失衡，改善病人嚴(yán)重的疾病狀態(tài)[9]。

6 展 望

ω－3魚油脂肪乳劑應(yīng)用簡(jiǎn)單，對(duì)SAP病人療效確切，毒副作用輕微，臨床值得應(yīng)用；其富含的ω－3PUFAs降低SAP病人早期過(guò)度的炎癥反應(yīng)是其重要作用機(jī)制。但醫(yī)師在臨床應(yīng)用時(shí)也要特別注意，ω－3魚油脂肪乳劑可能引起機(jī)體對(duì)病原微生物的抵抗能力降低、凝血功能障礙、出血時(shí)間過(guò)長(zhǎng)、代償性抗炎癥反應(yīng)綜合征等不良反應(yīng)，對(duì)不同病人要全面考慮，掌握好其應(yīng)用指征，減少SAP病人全身性感染的危險(xiǎn)性和病死率。

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