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激素類女用避孕藥主要成分為雌激素和孕激素。從臨床試用并推廣至今已有五十余年歷史,經(jīng)不斷發(fā)展,已研制出長效口服避孕藥、避孕針、復(fù)方短效避孕藥、皮下埋植劑及緊急避孕藥等多種劑型應(yīng)用于臨床。避孕藥是現(xiàn)在研究最徹底,涉及領(lǐng)域最廣的藥物之一,為育齡婦女提供最有效避孕效果,避孕效果近于100%,而且副作用小,可治療功能失調(diào)性子宮出血、子宮內(nèi)膜異位癥,調(diào)整月經(jīng)周期,減少缺鐵性貧血、卵巢腫瘤發(fā)生,預(yù)防異位妊娠,減少某些癌癥的高危因素,減少子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、直腸癌、結(jié)腸癌的發(fā)生[1],使避孕藥臨床應(yīng)用進(jìn)入一個(gè)新階段。

1 口服避孕藥的發(fā)展

復(fù)方短效口服避孕藥自從20世紀(jì)60年代上市,發(fā)展至今,最顯著的變化有三個(gè)方面：雌激素劑量的減少、發(fā)展新型孕激素和多相性口服避孕藥。

1.1 雌激素減量 目前世界上廣泛使用的口服避孕藥多為含有雌孕激素的復(fù)合型制劑。雌激素主要為炔雌醇。20世紀(jì)60年代高劑量雌激素的避孕藥對(duì)人體有許多副反應(yīng),可發(fā)生心肌梗塞,缺血性卒中、靜脈血栓。這些現(xiàn)象經(jīng)研究認(rèn)為與高劑量雌性激素有關(guān),其后不斷改進(jìn) ,逐漸下降。現(xiàn)代口服避孕藥均為低劑量口服避孕藥,雌激素含量均 ＜50μ g,為 35μ g、30μ g、25μ g三種規(guī)格炔雌醇與不同的第三代孕激素配伍。由于雌激素與孕激素有協(xié)同作用,使激素含量不斷下降,而避孕效果不變[2],并降低了由高劑量雌激素可能導(dǎo)致的心肌梗塞、缺血性卒中、靜脈血栓、水鈉潴留、胃腸道反應(yīng),其他副反應(yīng)也明顯下降。

1.2 發(fā)展新型孕激素 孕激素從第一代(60年代)(以異炔諾酮、炔諾酮和甲地孕酮為代表)經(jīng)過第二代(70年代)(以左炔諾孕酮和炔諾孕酮為代表)到第三代(80年代)(去氧孕酮、孕二烯酮和炔諾肟酮為代表)。第三代孕激素顯示了更強(qiáng)的孕激素活性,幾乎無雄激素的活性,從而使避孕效果更好,不良反應(yīng)降低。近年又推出一種新型孕激素——屈螺酮,屈螺酮是17-α螺內(nèi)脂類的衍生物,結(jié)構(gòu)類似安體舒通,不僅孕酮活性強(qiáng),還具有抗皮質(zhì)激素和抗雄激素的特征。

1.3 發(fā)展多相性口服避孕藥 雌、孕激素的配方從單相發(fā)展到雙相、三相。單相片整個(gè)月經(jīng)周期配方相同,雙相片根據(jù)體內(nèi)雌孕激素水平而調(diào)整月經(jīng)前半期和后半期配方,三相片因月經(jīng)周期增生期、排卵期及黃體期激素水平不同而分別為3種配方。由于三相口服避孕藥模擬正常月經(jīng)周期的雌、孕激素變化,使避孕藥的使用更接近生理狀態(tài),減少用藥的總劑量,減少對(duì)人體的不利因素[3]。

2 現(xiàn)代口服避孕藥除避孕外的臨床應(yīng)用

2.1 治療婦科疾病 功能失調(diào)性子宮出血：現(xiàn)代口服避孕藥中的雌激素能維持內(nèi)膜生長,增加內(nèi)膜厚度,防止突破性出血,抑制垂體FSH分泌;孕激素能轉(zhuǎn)變子宮內(nèi)膜使內(nèi)膜腺體分泌,間質(zhì)蛻膜樣萎縮,抑制LH分泌。對(duì)青春期功能失調(diào)性子宮出血可以用復(fù)方避孕藥止血。子宮內(nèi)膜修復(fù)法：適用于血色素低于80g/L或全身情況差,不適合用黃體酮撤退止血的患者。例如,去氧孕烯炔雌醇片1～2片/次,每8～12h 1次,血止后每 3天減1/3量,減至1片/日后繼續(xù)維持21天 ,停藥后來下一次月經(jīng)。子宮內(nèi)膜萎縮法：急性大出血時(shí),炔諾酮3mg/次,每4～6h 1次,血止后每3天減1/3量,減至每日1次,此是維持量,同時(shí)加用炔雌醇20～35μ g/日,連用20天,停藥后撤藥性出血,下次月經(jīng)來潮[4]。

治療月經(jīng)紊亂,調(diào)整月經(jīng)周期：在排除器質(zhì)性病變后,用于月經(jīng)周期紊亂,經(jīng)期延長和經(jīng)量增多患者,用復(fù)方避孕藥控制月經(jīng)周期,用法同避孕,一般用3～6個(gè)周期。

子宮內(nèi)膜異位癥：復(fù)方避孕藥是最早用于治療內(nèi)異位癥的激素類藥物,抑制H-P-O軸,降低雌激素水平,直接作用于異位子宮內(nèi)膜使其萎縮,減少經(jīng)量,改善痛經(jīng)癥狀[5]。子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后長期周期性使用口服避孕藥可預(yù)防子宮內(nèi)膜異位癥復(fù)發(fā),但最好定期作常規(guī)體檢,包括血脂、血凝、肝腎功能情況、病灶及停藥后是否會(huì)復(fù)發(fā)。

多囊卵巢綜合癥：通過降低雄激素水平,控制月經(jīng)周期,降低體重,使卵巢體積縮小,而達(dá)到治療目的,安全有效[6]。經(jīng)臨床確診后用復(fù)方避孕藥,如媽富隆、敏偶定、達(dá)英-35、優(yōu)思明等。其中首選達(dá)英-35,所含孕激素成分環(huán)丙孕酮是17-羥孕酮的衍生物,抗雄激素作用最強(qiáng),使體內(nèi)睪酮水平下降,對(duì)抗外周高雄激素體征,多毛、痤瘡病狀得到改善。

卵巢早衰：激素替代治療,以緩解絕經(jīng)期病狀,防治泌尿生殖道萎縮,防治骨質(zhì)疏松。因服藥時(shí)間較長,治療期間應(yīng)隨診,如血常規(guī)、血脂、血糖水平、肝腎功能、婦科檢查和乳腺檢查。

圍絕經(jīng)期癥狀：圍絕經(jīng)期卵巢功能下降,體內(nèi)激素水平降低,用避孕藥作為激素替代治療,能調(diào)節(jié)月經(jīng),又有效緩解焦慮和血管舒縮癥狀等圍絕經(jīng)期神經(jīng)精神癥狀。有研究表明圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)期使用低雌激素含量的口服避孕藥對(duì)骨密度有一定保護(hù)作用,能有效預(yù)防骨質(zhì)疏松[7]。而另一研究表明：口服避孕藥對(duì)青春期、育齡期婦女的骨密度是負(fù)面影響,可使骨密度下降,停止使用后骨密度可以恢復(fù)[8,9]。

助孕技術(shù)前應(yīng)用：IVF前短期使用現(xiàn)代口服避孕藥對(duì)于卵巢低反應(yīng)患者可以增強(qiáng)促排卵藥的效果,口服避孕藥停用后的反跳,更利于卵泡的發(fā)育;對(duì)于卵巢高反應(yīng)患者減少促排卵中卵巢過激綜合癥的發(fā)生,可能增加妊娠率[10]。IVF前服用現(xiàn)代口服避孕藥治療后的妊娠是安全的。

2.2 預(yù)防女性生殖道癌癥 現(xiàn)代口服避孕藥是雌、孕激素的復(fù)方制劑,對(duì)子宮內(nèi)膜有抑制作用,子宮內(nèi)膜癌反而減少。復(fù)方避孕藥能抑制下丘腦—垂體—卵巢軸,抑制排卵,卵巢功能低下,使原有卵巢功能性囊腫縮小,消失,減少卵巢功能性囊腫的發(fā)生[11]。病例對(duì)照研究顯示：將未曾服用現(xiàn)代口服避孕藥與癌癥發(fā)生比(OR)定為1.0,則服用過現(xiàn)代口服避孕藥與卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌的OR分別為0.54、0.58,表明現(xiàn)代口服避孕藥能降低卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。保護(hù)作用隨時(shí)間而增加,可持續(xù)25年左右[12]。長期服避孕藥有預(yù)防結(jié)腸癌、直腸癌的作用,其機(jī)制可能為雌激素能使膽汁合成和分泌發(fā)生良性改變,并在結(jié)腸中停留的時(shí)間縮短,從而降低結(jié)腸癌、直腸癌的發(fā)生,隨服用時(shí)間延長,保護(hù)作用越長。

2.3 改善生活質(zhì)量 所有現(xiàn)代口服避孕藥均能用于治療高雄激素引起的痤瘡,在使用避孕藥期間,使皮膚細(xì)膩,多毛癥的主觀癥狀及生活質(zhì)量得到改善。屈螺酮炔雌醇片可對(duì)抗因雌二醇對(duì)腎素-血管緊張素-醛固酮系綜的刺激所引起的水鈉潴留,血壓升高等,可使體重、收縮壓和舒張壓輕度下降,減少對(duì)血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)。

3 現(xiàn)代口服避孕藥的安全性

乳腺癌為激素依賴性腫瘤,避孕藥與乳腺癌的關(guān)系長期以來存在爭議。英國、美國和加拿大進(jìn)行的大樣本流行病學(xué)調(diào)查中,無論前瞻性研究還是病例對(duì)照研究,均提示在既往長期或現(xiàn)行使用現(xiàn)代口服避孕藥的婦女中,乳腺癌的危險(xiǎn)無明顯增加。而Kahlenbom C等[13]的研究顯示,如果長期應(yīng)用現(xiàn)代口服避孕藥,特別在首次妊娠前應(yīng)用,可能增加發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。使用時(shí)間1年內(nèi)無影響,使用時(shí)間超過5年,則會(huì)增加乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[14]。現(xiàn)代口服避孕藥種類、劑量的高低等不是影響乳腺癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素,而年齡和服用時(shí)間可能是主要的影響因素。

在宮頸癌的發(fā)生中人乳頭病毒起主要作用?，F(xiàn)代口服避孕藥的使用與宮頸癌發(fā)生相關(guān)性的研究以往結(jié)果不盡一致。有研究表明在排除多性伴侶,使用安全套或子宮帽、定期宮頸涂片檢查等因素外,可能增加宮頸上皮發(fā)生異常的危險(xiǎn)性,增加宮頸癌發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)[15]。在確認(rèn)現(xiàn)代口服避孕藥對(duì)宮頸癌有影響之前,除尚須進(jìn)一步觀察外,還須考慮的是,探討現(xiàn)代口服避孕藥在HPV感染導(dǎo)致宮頸惡性病變中的作用機(jī)制,目前相關(guān)的研究報(bào)道還不充分。

現(xiàn)代口服避孕藥對(duì)子代的遺傳效應(yīng)：短效現(xiàn)代口服避孕藥對(duì)子代不致畸,與出生缺陷之間沒有聯(lián)系。停用現(xiàn)代口服避孕藥后即可懷孕,無須等3～6個(gè)月,不影響生育能力。未發(fā)現(xiàn)在妊娠期間服用現(xiàn)代口服避孕藥對(duì)母嬰的不利影響。

現(xiàn)代口服避孕藥對(duì)心血管疾病的影響：臨床上關(guān)注的與現(xiàn)代口服避孕藥相關(guān)的心血管疾病,包括靜脈栓塞 、卒中和心肌梗死。避孕藥增加血栓性疾病的危險(xiǎn)性,由于高劑量雌激素可使血小板凝集,增加血液的黏稠度,但隨著現(xiàn)代口服避孕藥中雌激素的減少,明顯減低了現(xiàn)代口服避孕藥使用者血栓并發(fā)癥的危險(xiǎn)。有研究顯示使用含雌激素＜35μ g的現(xiàn)代口服避孕藥在除外其它危險(xiǎn)因素如長期吸煙、有血栓形成家族史等,不增加心肌梗死和卒中風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生,可導(dǎo)致靜脈血栓輕度上升,但其絕對(duì)危險(xiǎn)性很低。

對(duì)代謝的影響：對(duì)血脂、糖、蛋白代謝中某些暫時(shí)性的改變,在停藥后可恢復(fù)正常。

由于目前對(duì)現(xiàn)代口服避孕藥的潛在危險(xiǎn)性在某些領(lǐng)域仍存在一定爭議,婦女選擇避孕藥應(yīng)掌握適應(yīng)證,對(duì)于使用者進(jìn)行篩查。年齡＞40歲、長期吸煙婦女、哺乳期或妊娠期、有心血管系統(tǒng)疾病包括高血壓(＞18.62/1.20kPa),有腦血管意外、靜脈血栓栓塞病史或家族史婦女,應(yīng)限制使用第三代孕激素口服避孕藥,以避免相關(guān)的動(dòng)脈性疾病危險(xiǎn)性的增加。有潛在惡性腫瘤如乳腺癌、宮頸癌,有可能使病情惡化,應(yīng)慎用。有糖尿病、膽囊疾病、膽汁淤積癥和肝臟疾病應(yīng)禁用[16]。但總的來說,第三代孕激素口服避孕藥對(duì)于健康年輕婦女是比較安全。

目前現(xiàn)代口服避孕藥應(yīng)用情況隨著國家或地域的不同有很大的差異,其中以西歐最為普及,而我國使用率為最低,這可能與對(duì)口服避孕藥缺乏了解以及一些偏見有關(guān)。正視現(xiàn)代口服避孕藥,全面、客觀地了解現(xiàn)代口服避孕藥的效果、安全性、可接受性及對(duì)健康的益處和治療作用,推廣現(xiàn)代口服避孕藥在臨床中的應(yīng)用?，F(xiàn)代口服避孕藥將成為我國主要的避孕方法,并應(yīng)用于臨床有效防治某些婦科疾病。

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