劉靜

(海門市中醫(yī)院，江蘇海門226100)

正交設(shè)計法是一種研究與處理多因素試驗的重要數(shù)理統(tǒng)計方法，按照一系列規(guī)格化的正交表來安排試驗，可用盡可能少的試驗次數(shù)，來獲得最滿意的試驗結(jié)果。正交表是合理安排試驗和數(shù)據(jù)分析的主要工具，具有正交性、均衡分散性、齊同可比性和可用于分析交互作用的特點。正交試驗的成功與否，很大程度取決于正交表的選擇，最佳正交表一般應(yīng)考慮因素、水平、試驗次數(shù)、重復(fù)性及統(tǒng)計分析方法。藥物制劑品種繁多，近年來采用正交試驗設(shè)計合理的制劑工藝，取得了一定效果，介紹如下。

1 處方篩選及優(yōu)化

由于正交設(shè)計法試驗次數(shù)少，效果好，既可以分析各因素中最佳水平，又可以分析交互作用的影響，被廣泛應(yīng)用于藥物制劑的處方篩選及優(yōu)化中。金小平［1］用正交設(shè)計法經(jīng)雙嘧達莫生物黏附微球的處方篩選。根據(jù)正交結(jié)果，確定的優(yōu)化處方為:雙嘧達莫投藥量為10 g、乙基纖維素用量為12 g、司盤80為6 g。劉雯霞等［2］采用正交設(shè)計法優(yōu)化伊貝母酒炙工藝，利用HPLC法測定伊貝母中西貝素的含量，采用L9(34)正交設(shè)計法優(yōu)化伊貝母酒炙工藝，結(jié)果選用白酒，40 g:100 g凈藥的白酒，110～120℃烘干為最佳處方及工藝。張桂芳等［3］采用正交設(shè)計法優(yōu)化尼莫地平納米脂質(zhì)體的制備工藝和處方，以尼莫地平脂質(zhì)體凍干粉重建包封率、藥物利用率、重建后0 h及10 h小粒徑(小于0.15 μm)脂質(zhì)體包封藥物的百分率、粒徑分布、泄漏率等多個指標綜合評分，得到的最佳工藝處方為:藥物與磷脂+膽固醇之比1∶4，膽固醇與磷脂之比1∶6，去氧膽酸鈉與磷脂+膽固醇之比1∶4，吐溫－80與磷脂+膽固醇之比1∶4，凍干保護劑甘露醇用量的處方總量的65%，水合介質(zhì)為注射用蒸餾水，制備濃度為0.4 mg·mL－1，采用乙醇滴加－超聲工藝制備。

2 最佳提取工藝選擇

提取工藝研究是中藥制劑生產(chǎn)的重要環(huán)節(jié)，意義十分重大。張永太等［4］采用L9(34)正交設(shè)計法設(shè)計實驗，探討了不同醇濃度、用量/倍量、提取次數(shù)、提取時間對指標性成分黃芪甲苷、丹酚酸B、人參皂苷Rg1、人參皂苷Rb1、三七皂苷Rg1的影響，優(yōu)選出最佳工藝為:用7倍量70%的乙醇提取3次，每次1 h。周丹英等［5］采用相同方法設(shè)計實驗，分別以提取次數(shù)、提取時間、溶媒用量為因素，考察結(jié)果表明提取次數(shù)對提取率有顯著影響，對麻黃堿含量有較大影響。結(jié)論是:最佳工藝為藥材8倍量的水回流提取2次，每次提取2 h;純化工藝則選擇用乙醚作為萃取溶劑，用與堿化后麻黃浸膏等體積的乙醚萃取3次，回收即可得到麻黃總堿浸膏，其純度達到85%以上。

煎煮法是中藥常用的提取方法之一。王愛麗等［6］用正交設(shè)計法進行了清熱消炎合劑提取工藝的改進，考察壓力、時間、煎煮次數(shù)3個因素，以黃芩苷、總固體為考察指標，得出最佳工藝為:0.05 MPa，煎煮2次，每次1 h提取效果最佳，并且優(yōu)于常壓工藝煎煮3.5 h。王虎等［7］采用正交試驗設(shè)計，以方中君藥淫羊藿藥材的主要成分淫羊藿苷總量為評價指標對骨密度膠囊水煎煮工藝進行篩選，確定浸泡時間、加水量、煎煮時間及煎煮次數(shù)為實驗因素，每個因素備選3個水平，優(yōu)選出的水煎煮工藝最佳條件為:加10倍量的水，浸泡40 min，再煎煮9 min/次。

3 工藝流程改進

3.1 顆粒劑配制 制粒工藝是片劑、顆粒劑等劑型制備工藝的關(guān)鍵，采用正交設(shè)計法優(yōu)選最佳制粒工藝有一定的意義。流化噴霧制粒法是目前較先進的制粒方法。鄧智先等［8］采用該法制備了法莫替丁片，并利用正交法篩選出最佳工藝條件:羥丙甲基纖維素水溶液的濃度為0.5%，流量為120 mL·min－1，溫度為65℃。王超志等［9］以制粒收率為指標，用正交實驗法對?；撬犷w粒的制粒工藝進行優(yōu)化考察，將最佳工藝條件與原條件相比較;糖漿濃度由40%提高到68%，糖漿用量由100 g提高到300 g，加入糖漿攪拌時間提高到8 min，制粒收率可由81.8%提高到94.5%，提高了生產(chǎn)效率和日產(chǎn)量。Liew等［10］用正交設(shè)計法考察了旋轉(zhuǎn)制粒時的影響因素，以平均粒徑和粒徑分布為指標，對滴加液體時的基盤轉(zhuǎn)速、噴水速率、加入總水量及翻轉(zhuǎn)時基盤轉(zhuǎn)速進行考察，結(jié)果加入總水量和翻轉(zhuǎn)時基盤轉(zhuǎn)速的影響有顯著性，為得到質(zhì)量最好的環(huán)形粒子，應(yīng)嚴格控制總水量和翻轉(zhuǎn)時基盤轉(zhuǎn)速這兩個因素。

3.2 注射劑配制 注射劑在配制過程中加入的活性炭，對藥物存在較強的吸附作用。朱虹等［11］采用正交設(shè)計，以洛美沙芬含量為考察指標，對影響配制鹽酸洛美沙芬葡萄糖注射液生產(chǎn)工藝的諸因素(如加炭量、pH、加熱溫度、加熱時間等)進行多因素考察，結(jié)果表明:在pH值為4.8，加炭量為0.02%，溫度為50℃及加熱時間為10 min的優(yōu)化條件下，活性炭對鹽酸洛美沙星的吸附量最小。李雅琴等［12］采用正交設(shè)計試驗，以丹酚酸B含量為指標，利用L9(34)正交設(shè)計法探討澄清吸附用ZTC1+1天然澄清劑A組Ⅳ型用量、B組Ⅳ型用量、溶液溫度對澄清吸附工藝的影響，優(yōu)選出最佳工藝為:ZTC1+1天然澄清劑A組Ⅳ型用量為1.5‰、B組Ⅳ型用量3‰、溶液溫度70℃。因此，在實際生產(chǎn)中活性炭或澄清劑、溫度及加熱時間是關(guān)鍵因素，必須要采用正交設(shè)計法優(yōu)選出最佳工藝。

3.3 其他 茅仁剛等［13］以指標性成分丹酚酸B、人參皂苷Rg1、芍藥苷和葛根素的靜態(tài)吸附率和解析率選擇大孔樹脂型號，通過正交試驗優(yōu)化樣品溶液濃度、吸附速度、解析速度和解析液濃度等大孔樹脂純化工藝條件。結(jié)果是HPD－100型大孔樹脂的靜態(tài)吸附率大，解析率高，適合芝參正肝膠囊的純化;最佳工藝條件為藥材200 mg·mL－1，吸附速度和解析速度均為3 BV·H－1，解析液為60%乙醇。

4 小結(jié)

影響藥物制劑的因素較多，為提高制劑質(zhì)量，采用正交設(shè)計法進行處方和工藝的篩選具有廣闊的應(yīng)用前景。選擇合理的試驗指標、因素、水平是整個正交試驗法的關(guān)鍵，對能否取得最佳工藝條件至關(guān)重要。

［1］ 金小平.雙嘧達莫生物黏附微球的制備及體外釋放度測定［J］.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2010，30(22):1912－1914.

［2］ 劉雯霞，陳韓英，譚勇，等.正交設(shè)計法優(yōu)化伊貝母酒炙工藝［J］.中成藥，2010，32(10):1740－1742.

［3］ 張桂芳，朱家壁，莊妍，等.尼莫地平納米脂質(zhì)體制備工藝及處方優(yōu)化研究［J］.中國藥科大學(xué)學(xué)報，2003，34 (1):27－30.

［4］ 張永太，施建國，馮年平，等.多指標綜合考察芪丹冠心舒微丸提取工藝［J］.中成藥，2011，33(1):57－60.

［5］ 周丹英，余琪，錢冬偉，等.喘立停氣霧劑中麻黃堿提取和純化工藝的研究［J］.中成藥，2010，32(6):950－952.

［6］ 王愛麗，唐啟令，杜興，等.清熱消炎合劑提取工藝的改進［J］.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2010，30(15):1317－1318.

［7］ 王虎，陳華庭，鄧箐.正交設(shè)計法研究骨密膠囊水煎工藝［J］.時珍國醫(yī)國藥，2003，14(1):4－6.

［8］ 鄧智先，王宏偉.流化噴霧制粒法制備法莫替丁片的研究［J］.遼寧醫(yī)藥，2000，15(2):9－10.

［9］ 王超志，吳宏景，李能剛.正交法改進?；撬犷w粒制粒工藝［J］.中國藥師，2002，5(9):571－572.

［10］Liew CV.The influence of operational variable on mean size and gize distribution of apherolde produced by rotary apheronization［J］.Interteational Journal of Phamaceutics，2002，242(1－2):345－348.

［11］朱虹，王森.正交設(shè)計法考察鹽酸洛美沙星葡萄糖注射液制備工藝［J］.中國藥師，2003，6(7):413－414.

［12］李雅琴，彭世萍.丹參注射液澄清吸附工藝的優(yōu)化［J］.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2010，30(22):1924－1925.

［13］茅仁剛，袁萍，葉曉平，等.芝參正肝膠囊的大孔樹脂純化工藝研究［J］.中成藥，2010，32(12):2083－2087.