劉彩燕， 徐 雁， 崔麗英， 王建明， 彭 斌

頑固性呃逆、嘔吐(intractable hiccup and nausea，IHN)是指由臨床表現(xiàn)為持續(xù)大于48h頻繁發(fā)作的惡心、呃逆和嘔吐，由導水管周圍或脊髓背內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)的孤束核(nucleus t ractus solitarius，NTS)區(qū)、最后區(qū)(Area post rema，AP)區(qū)的刺激性病變引起，可見于腦干腫瘤、梗死、腦炎、腦膜炎、脊髓空洞癥。近年來發(fā)現(xiàn)IHN是較為獨特的復發(fā)性NMO癥狀，2010年修訂的MS標準中將IHN作為MS和NMO鑒別的重要特征之一［1］。

本文收集了24例出現(xiàn)IHN癥狀的急性炎性脫髓鞘疾病患者的臨床及影像學資料，旨在闡明IHN在急性炎性脫髓鞘疾病分類以及判斷臨床復發(fā)方面的意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 1995年～2011年在我院住院的急性炎性脫髓鞘疾病患者24名，均在病程中出現(xiàn)IHN癥狀，其中視神經(jīng)脊髓炎(Neuromyelitis optica，NMO)11例(符合Wingerchuk的視神經(jīng)脊髓炎診斷標準［2］)、復發(fā)性長節(jié)段脊髓炎(recurrent longitudinally extensive myelitis，RLETM)5 例［3］、多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)6例(符合McDonald診斷標準［1］)、急性播散性腦脊髓炎(Acute dissemination encephalomyelitis，ADEM)1例。其中女23例，男1例，年齡19～64 歲，平均 39.0 ±12.2，起病年齡 18～64歲，平均35.4±12.2 歲，病程半年 ～13年，平均3.06±3.41年。擴展神經(jīng)功能缺失狀況評分(Expanded disability status scale，EDSS)評分 1～8分，平均5.0 ±2.2 分。

該組患者共發(fā)生IHN 35次，其中持續(xù)性呃逆5次，持續(xù)性惡心17次，持續(xù)性呃逆同時伴有惡心13次。記錄每次IHN的伴隨癥狀及與復發(fā)癥狀的伴隨時間關(guān)系，分析每組不同疾病之間是否存在差異。

1.2 影像學資料 24例患者35次IHN其中34次均進行了頭部和脊髓核磁共振檢查，記錄延髓病灶及脊髓病灶的特點和分布。

1.3 血清水蛋白通道4的檢測 采用細胞間接免疫熒光法進行半定量測定。室溫條件下，通過質(zhì)粒轉(zhuǎn)染高表達水通道蛋白4的人胚腎293細胞棄培養(yǎng)基后PBS洗滌，采用羊血清封閉1h，然后加入患者血清(稀釋不同比例)，室溫孵育1h，搖床上輕搖。同時設(shè)置陰性和陽性對照，做好標記，PBS洗3次，每次5min，吸取剩余液體;加入熒光標記羊抗人IgG，避光，室溫下孵育1h;PBS洗3次，每次5min，吸取剩余液體;熒光顯微鏡下觀察，記錄結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計方法 所有數(shù)據(jù)分析由SPSS11.0統(tǒng)計軟件完成。本組計數(shù)資料組間的比較用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。因ADEM組僅有1例，未與其他3組進行組間統(tǒng)計學分析。

2 結(jié)果

2.1 各組患者的一般臨床特點(見表1)。

2.2 IHN的特點 共出現(xiàn)35次 IHN，其中20%(7/35)IHN作為首發(fā)癥狀出現(xiàn);20%(7/35)獨立出現(xiàn);40%(14/35)發(fā)生在急性脫髓鞘事件之前;26%(9/35)與其他癥狀同時出現(xiàn);14%(4/35)在其他癥狀之后發(fā)生。持續(xù)時間最短2d～3個月，兩次服中藥(具體不詳)后緩解，余激素治療后癥狀消失。

2.3 各組患者IHN的臨床特點 各組患者IHN與伴隨癥狀的時間關(guān)系以及伴隨癥狀沒有明顯差別。但是在IHN作為疾病首發(fā)癥狀方面，復發(fā)性長節(jié)段脊髓炎組的比例是3/9，較多發(fā)性硬化組2/10以及視神經(jīng)脊髓炎組1/15增高，未達到統(tǒng)計學差異(P值分別是0.315、0.093)。在IHN作為獨立癥狀出現(xiàn)方面，視神經(jīng)脊髓炎組IHN作為獨立癥狀出現(xiàn)的比例是4/15，較復發(fā)性長節(jié)段脊髓炎組2/9以及多發(fā)性硬化組1/10增高，但無顯著性差異(P值分別是0.808、0.307)(見表2)。

2.4 延髓病灶的特點 34例IHN患者進行了核磁共振檢查，發(fā)現(xiàn)其中23例IHN(67.6%)延髓背蓋部存在病灶，其中5例IHN延髓病灶有強化，各患者組之間相互比較無明顯統(tǒng)計學差異。58.9%(20/34)延髓病灶與高頸段脊髓相連，其中復發(fā)性長節(jié)段脊髓炎組延髓病灶與高頸段脊髓相連的比例是5/9，較多發(fā)性硬化組1/9比例明顯增高(P=0.039＜0.05)，達到顯著性差異，視神經(jīng)脊髓炎組延髓病灶與高頸段脊髓相連的比例是6/15，較多發(fā)性硬化增高(P=0.113)，但未達到顯著性差異(見表2)。

2.5 血清水通道蛋白4檢測結(jié)果 24例患者中16例進行了血清水通道蛋白4檢測，25%(4/16)呈陽性。視神經(jīng)脊髓炎組患者血清水通道蛋白4陽性的比例是3/6，較多發(fā)性硬化組患者比例明顯增高(P=0.032＜0.05)，達到統(tǒng)計學差異。復發(fā)性長節(jié)段脊髓炎組患者血清水通道蛋白4陽性的比例是1/4，較多發(fā)性硬化組患者比例增高(P=0.182)，但是未達到統(tǒng)計學差異(見表2)。

表1 出現(xiàn)IHN的視神經(jīng)脊髓炎、復發(fā)性長節(jié)段脊髓炎、多發(fā)性硬化、急性播散性腦脊髓炎患者的臨床特征

表2 視神經(jīng)脊髓炎、多發(fā)性硬化、復發(fā)性長節(jié)段脊髓炎、急性播散性腦脊髓炎患者出現(xiàn)IHN的臨床及影像學特點和水通道蛋白4檢測結(jié)果

3 討論

1979年McFarling DA第一次報道了IHN作為多發(fā)性硬化的癥狀［4］。從神經(jīng)解剖的角度，IHN只是一個臨床癥狀，如果延髓背外側(cè)孤束核和迷走神經(jīng)背核受累，即可出現(xiàn)，但是近年來臨床報道及病理學研究提示，IHN對于急性脫髓鞘疾病有鑒別意義［5］。2010年修訂的多發(fā)性硬化診斷標準中，將IHN認為是鑒別MS和NMO一個重要的特征，如果存在持續(xù)24h以上的IHN并伴有延髓導水管周圍病灶，則提示NMO或者NMO綜合征［1］。關(guān)于IHN的發(fā)生機制，Misu等［6］研究顯示:NMO在延髓或脊髓易出現(xiàn)靠近中央管附近的灰質(zhì)病灶，與水通道蛋白4的丟失分布一致，而延髓部位的該區(qū)域正是孤束核和迷走神經(jīng)背核所在區(qū)域，所以NMO患者常出現(xiàn)IHN，而MS患者卻極少發(fā)生。

本研究回顧了24例出現(xiàn)IHN的急性炎性脫髓鞘病患者，亦發(fā)現(xiàn)NMO的患者出現(xiàn)IHN的次數(shù)多，但是多發(fā)性硬化患者并不是絕對不出現(xiàn)IHN，其中1例病程8年的經(jīng)典多發(fā)性硬化，有5例為視神經(jīng)脊髓型多發(fā)性硬化［7］，而復發(fā)性長節(jié)段脊髓炎患者出現(xiàn)IHN的頻率更高。復發(fā)性長節(jié)段脊髓炎被認為是NMO譜中的一種，發(fā)病機制可能與NMO一致［3］。本研究還觀察到1例急性播散性腦脊髓炎患者以IHN為首發(fā)癥狀，以往研究未見報道，其IHN的臨床特點與其他3組無明顯差別，其延髓病灶無強化，與高頸段病灶相連，此患者病程較短，但目前隨診1年5個月，未有復發(fā)。

關(guān)于IHN對于預示復發(fā)的意義，本研究分析了35例IHN的臨床資料，發(fā)現(xiàn)40%(14/35)的IHN發(fā)生在急性脫髓鞘事件之前，26%(9/35)的IHN與其他癥狀同時出現(xiàn)，IHN的出現(xiàn)多預示復發(fā)。Takahashi等2008年也有報道，35例NMO和NMO高危綜合征中，15個患者有35次IHN發(fā)生，54%在視神經(jīng)炎、脊髓炎發(fā)生之前;29%與視神經(jīng)炎、脊髓炎同時發(fā)生［8］。與我們報道相似。

IHN常發(fā)生在其他復發(fā)癥狀之前，是由于孤束核和迷走神經(jīng)背核所在區(qū)域延髓背蓋部的血腦屏障生理性缺如，水通道蛋白4抗體很容易攻擊到該區(qū)域星型細胞上的水通道蛋白4分子，從而啟動炎性脫髓鞘事件［8］。本研究顯示，視神經(jīng)脊髓炎患者組和復發(fā)性長節(jié)段脊髓炎患者組水通道蛋白4陽性率較多發(fā)性硬化和急性播散性腦脊髓炎患者組明顯增高，提示IHN發(fā)病機制確實有所不同，而視神經(jīng)脊髓炎和復發(fā)性長節(jié)段脊髓炎更傾向于同一個疾病譜，或者將復發(fā)性長節(jié)段脊髓炎認為是視神經(jīng)脊髓炎譜的一種［3］。

IHN相對應的延髓病灶具有獨特性，Misu等報道IHN與延髓導水管周圍的病灶相關(guān)，在核磁矢狀位上表現(xiàn)為線樣異常信號，很多與頸髓相連，而頸段脊髓的病灶也位于脊髓中央，與延髓病灶有相似的發(fā)病機制，頸段和延髓的病灶往往沒有增強，這些特點均與視神經(jīng)脊髓炎的脊髓病灶的影像學特點相一致［6］。我們的研究可見類似的情況，復發(fā)性長節(jié)段脊髓炎患者組延髓病灶與高頸段脊髓病灶相連的比例較多發(fā)性硬化患者組顯著性升高，而視神經(jīng)脊髓炎患者組延髓病灶與高頸段脊髓病灶相連的比例也較高，但同時也發(fā)現(xiàn)有的延髓病灶呈點狀、斑片狀，與頸段脊髓病灶無明顯相連，特別是視神經(jīng)脊髓型多發(fā)性硬化的患者常見。這可能與多發(fā)性硬化患者脊髓病灶節(jié)段常小于3個椎體有關(guān)。

IHN對于激素治療有很好效果，我們研究顯示，33/35在激素治療后緩解，極少數(shù)單獨出現(xiàn)不伴有其他癥狀的IHN可能自行緩解(2/35)，與Misu及Takahashi報道的相類似［6，8］。

總之，本研究結(jié)果提示，IHN多出現(xiàn)于NMO或者復發(fā)性長節(jié)段脊髓炎患者，但是于MS并不是絕對不出現(xiàn)。IHN多出現(xiàn)在其他復發(fā)癥狀之前，對于復發(fā)有一定的預示作用，其責任病灶在延髓導水管周圍，復發(fā)性長節(jié)段脊髓炎患者的延髓病灶常與高頸段脊髓相連。IHN一旦發(fā)生，對于急性復發(fā)期激素治療反應良好，早期治療處理IHN，可能有利于減少之后復發(fā)事件的出現(xiàn)。IHN對于急性脫髓鞘疾病是有重要臨床意義的征候，值得臨床醫(yī)生給予一定關(guān)注。

［1］Polman CH，Reingold SC，Banwell B，et al.Diagnostic criteria for multiple sclerosis:2010 revisions to the McDonald criteria［J］.Ann Neurol，2011，69(2):292 －302.

［2］Wingerchuk DM，Lennon VA，Pittock SJ，et al.Revised diagnostic criteria for neuromyelitis optica［J］.Neurology，2006，66:1485 －1489.

［3］Wingerchuk DM，Lennon VA，Lucchinetti CF，et al.The spectrum of neuromyelitis optica［J］.Lancet Neurol，2007，6:805 － 815.

［4］McFarling DA，Susac JO.Hoquet diabolique:intractable hiccups as a manifestation of multiple sclerosis［J］.Neurology，1979，29:797 －801.

［5］Popescu BFGh，Lennon VA，Parisi JE，et al.Neuromyelitis optica unique area postrema lesions:Nausea，vomiting，and pathogenic implications［J］.Neurology，2011，76:1229 －1237.

［6］Misu T，F(xiàn)ujihara K，Nakashima I，et al.Intractable hiccup and nausea with periaqueductal lesions in neuromyelitis optica［J］.Neurology，2005，65:1479 －1482.

［7］Kira J.Multiple sclerosis in the Japanese population［J］.Lancet Neurology，2003，2:117 －127.

［8］Takahashi T，Miyazawa I，Misu T，et al.Intractable hiccup and nausea in neuromyelitis optica with anti-aquaporin-4 antibody:a herald of acute exacerbations［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2008，79:1075－1078.