張 砡，朱 波，林思芳，葉鐵虎，龔志毅

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院麻醉科，北京 100730

七氟烷是新型揮發(fā)性吸入麻醉藥，具有誘導(dǎo)迅速、蘇醒快、蘇醒質(zhì)量好、平穩(wěn)安全等優(yōu)點(diǎn)，已被多國藥典收載，在國外普遍應(yīng)用于臨床。進(jìn)口七氟烷已進(jìn)入中國臨床多年。近年國內(nèi)廠家生產(chǎn)的國產(chǎn)七氟烷價(jià)格遠(yuǎn)低于同類進(jìn)口產(chǎn)品，可安全用于全麻誘導(dǎo)與維持，但比較國產(chǎn)與進(jìn)口七氟烷的臨床療效研究較少。本研究對比觀察國產(chǎn)與進(jìn)口七氟烷藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特性，旨在評價(jià)國產(chǎn)七氟烷的臨床療效。

對象和方法

對象 選取北京協(xié)和醫(yī)院2010年7至12月于全麻下?lián)衿谛虚_腹子宮切除術(shù)患者80例，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會體格情況分級Ⅰ～Ⅱ級，年齡18～65歲，體重為標(biāo)準(zhǔn)體重 ±15% 〔標(biāo)準(zhǔn)體重 (kg)=身高(cm) －100〕。排除標(biāo)準(zhǔn)為:對七氟烷過敏者;1周內(nèi)曾接受過吸入全麻的患者;急診手術(shù);不能與研究者配合的患者;有嚴(yán)重的心血管、肺、肝臟、腎臟或肌肉疾病;已知或懷疑患者對惡性高熱有易感性。將符合入選條件的患者采用隨機(jī)數(shù)字表法按照隨機(jī)雙盲原則分為國產(chǎn)七氟烷組和進(jìn)口七氟烷組，每組40例。本研究經(jīng)北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，并獲得患者簽署的書面知情同意書。

麻醉方法

術(shù)前用藥:入手術(shù)室建立靜脈通路后，采用標(biāo)準(zhǔn)的靜脈麻醉誘導(dǎo)方法，即以芬太尼1μg/kg、丙泊酚1.5～2 mg/kg分次靜脈注射使患者意識消失，羅庫溴銨0.6 mg/kg靜脈注射，達(dá)到肌松滿意后實(shí)施氣管插管機(jī)械控制呼吸。

麻醉維持方法:國產(chǎn)七氟烷組使用國產(chǎn)七氟烷(上海恒瑞制藥有限公司生產(chǎn)，批號:03638Z8)維持麻醉，進(jìn)口七氟烷組使用進(jìn)口七氟烷 (日本丸石制藥株式會社生產(chǎn)，批號:5422)維持麻醉。插管完成后，調(diào)整麻醉機(jī)呼吸參數(shù)，將呼氣末二氧化碳濃度維持在35～40 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。吸入純氧3 L/min，設(shè)定七氟烷揮發(fā)罐的吸入濃度為2%，30 min后將氧氣流量減為1 L/min，維持麻醉。術(shù)中持續(xù)輸注雷米芬太尼調(diào)節(jié)鎮(zhèn)痛水平，麻醉過淺時(shí) (心率或者收縮壓超過基線的30%、體動、出現(xiàn)吞咽動作、痛苦表情或流淚)適當(dāng)調(diào)節(jié)雷米芬太尼的輸注速度。手術(shù)結(jié)束前30 min給予芬太尼1μg/kg，并將氧氣流量重新調(diào)節(jié)至3 L/min，維持至拔管。在手術(shù)縫皮開始時(shí)，停止輸注雷米芬太尼;縫皮結(jié)束時(shí)停止吸入七氟烷，在呼氣末七氟烷濃度降至0.2 MAC(呼氣末氣體監(jiān)護(hù)儀顯示的MAC值)時(shí)，給予新斯的明2 mg和阿托品1 mg拮抗殘余肌松效應(yīng)。

麻醉蘇醒:給予拮抗藥后進(jìn)行喚醒試驗(yàn)，輕拍患者肩膀，1 min重復(fù)1次，至患者蘇醒。當(dāng)呼吸平穩(wěn)，呼吸頻率＞10次/分，呼氣末二氧化碳濃度＜40 mmHg，脈搏氧飽和度＞95%時(shí)，可拔除氣管導(dǎo)管。

監(jiān)測指標(biāo) 記錄每位受試者的出生日期、性別、體重、身高、種族、民族。記錄麻醉時(shí)間 (從誘導(dǎo)開始至停止給予吸入麻醉藥)、手術(shù)時(shí)間 (從切皮至縫皮最后一針)和雷米芬太尼用量。記錄生命體征:包括體溫、呼吸頻率、心率、脈搏氧飽和度以及收縮壓/舒張壓，自誘導(dǎo)開始至麻醉恢復(fù)室轉(zhuǎn)出，每5分鐘測定1次，通過標(biāo)準(zhǔn)監(jiān)護(hù)儀記錄。吸入麻醉藥濃度監(jiān)測:使用Datex Ohmeda公司5205RGM型麻醉氣體監(jiān)測儀，在氣管插管與呼吸環(huán)路Y型接口處取樣，自麻醉維持開始至轉(zhuǎn)出手術(shù)室，每1分鐘監(jiān)測并記錄呼氣末七氟烷濃度。參照文獻(xiàn) ［1］，記錄以下吸入麻醉藥的藥代動力學(xué)參數(shù):誘導(dǎo)期麻醉藥的吸入濃度與揮發(fā)罐設(shè)定濃度比值 (Fi/FD)達(dá)到1/2的時(shí)間、麻醉藥的呼末濃度與揮發(fā)罐設(shè)定濃度比值(FE/FD)達(dá)到1/2的時(shí)間、麻醉藥的呼末濃度與吸入濃度比值 (FE/Fi)達(dá)到1/2的時(shí)間 (s)、誘導(dǎo)期FE達(dá)到0.8MAC(呼氣末氣體監(jiān)護(hù)儀顯示的MAC值)的時(shí)間 (min)以及蘇醒期麻醉藥呼氣末濃度與肺泡內(nèi)濃度 (FE/FA)達(dá)到1/2的時(shí)間 (Fi:麻醉藥的吸入濃度;FD:揮發(fā)罐設(shè)定濃度;FE:麻醉藥的呼氣末濃度;FA:肺泡內(nèi)麻醉藥濃度)。蘇醒時(shí)間記錄:麻醉停止約5min后，開始輕拍其肩膀并呼喚患者姓名，看其能否睜眼，每分鐘重復(fù)1次，直至其蘇醒睜眼，記錄從停止給予七氟烷到睜眼的時(shí)間;拔除氣管內(nèi)導(dǎo)管時(shí)間;應(yīng)答時(shí)間 (能夠按指令伸手指);定向力恢復(fù)時(shí)間 (回答時(shí)間、地點(diǎn));術(shù)后躁動發(fā)生例數(shù)。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 11.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組內(nèi)比較采用重復(fù)測量設(shè)計(jì)的方差分析，組間比較采用成組設(shè)計(jì)的t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

兩組患者一般情況、藥代動力學(xué)參數(shù)、蘇醒時(shí)間及蘇醒質(zhì)量的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (表1)。麻醉誘導(dǎo)前1 min、插管后即刻、切皮時(shí)、切皮后5 min、睜眼、拔管、出麻醉恢復(fù)室時(shí)兩組患者心率、血壓的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。誘導(dǎo)期國產(chǎn)七氟烷組 Fi、FE、MAC值的上升略慢于對照組，蘇醒期國產(chǎn)七氟烷組的FE、FA和MAC值略高于對照組，但兩組的變化趨勢接近，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (圖1～6)。

表1 兩組患者一般情況、藥代動力學(xué)參數(shù)及蘇醒時(shí)間的比較 (n=40，)Table 1 Comparison of the general conditions，pharmacokinetic parameters，and time to recovery of consciousness between domestic sevoflurane group and imported sevoflurane group(n=40，)

表1 兩組患者一般情況、藥代動力學(xué)參數(shù)及蘇醒時(shí)間的比較 (n=40，)Table 1 Comparison of the general conditions，pharmacokinetic parameters，and time to recovery of consciousness between domestic sevoflurane group and imported sevoflurane group(n=40，)

Fi:麻醉藥的吸入濃度;FD:揮發(fā)罐設(shè)定濃度;FE:麻醉藥的呼氣末濃度;FA:肺泡內(nèi)麻醉藥濃度;MAC:肺泡最小有效濃度Fi:a constant inspired anesthetic concentration;FD:the anesthetic concentration in delivered gases;FE:the end-tidal anesthetic concentration;FA:the alveolar anesthetic concentration;MAC:minimal alveolar concentration

項(xiàng)目Parameter國產(chǎn)七氟烷組Domestic sevoflurane group進(jìn)口七氟烷組Imported sevoflurane group年齡Age(year) 45± 8 44± 7體重Weight(kg) 57± 7 63±10身高Height(cm) 160± 8 161± 7麻醉時(shí)間Anesthesia time(min) 103±59 113±34手術(shù)時(shí)間Operate time(min) 96±59 100±34雷米芬太尼用量Dosage of remifentanil(μg) 600±420 540±300誘導(dǎo)期Fi/FD達(dá)到1/2的時(shí)間Time of Fi/FD=1/2 in the induction period(s) 67±24 82±41誘導(dǎo)期FE/FD達(dá)到1/2的時(shí)間Time of FE/FD=1/2 in the induction period(min) 4± 1 5± 1誘導(dǎo)期FE/Fi達(dá)到1/2的時(shí)間Time of FE/Fi=1/2 in the induction period(s) 72±18 93±43誘導(dǎo)期達(dá)到0.8MAC的時(shí)間Time of reaching 0.8MAC(min) 22±14 21±14蘇醒期FE/FA達(dá)到1/2的時(shí)間Time of FE/FA=1/2 in the recovery period(s) 263±145 359±122拔管時(shí)間Extubation time(min) 12± 4 12± 6睜眼時(shí)間Time when eye opened(min) 14± 5 16± 7應(yīng)答時(shí)間Response time(min) 17± 8 19± 8定向力恢復(fù)時(shí)間Directive force recovery time(min) 20± 9 19± 9術(shù)后躁動發(fā)生例數(shù)Postoperative restlessness(n)53

圖1 誘導(dǎo)期七氟烷吸入濃度變化Fig 1 Change of the inhaled sevoflurane concentration in the induction period

圖2 誘導(dǎo)期七氟烷呼氣末濃度變化Fig 2 Change of the end-tidal sevoflurane concentration in the induction period

圖3 誘導(dǎo)期七氟烷MAC值變化Fig 3 Change of sevoflurane MAC in the induction period

圖4 蘇醒期七氟烷呼氣末濃度變化Fig 4 Change of the end-tidal sevoflurane concentration in the recovery period

圖5 蘇醒期七氟烷肺泡內(nèi)濃度變化Fig 5 Change of the alveolar sevoflurane concentration in the recovery period

圖6 蘇醒期七氟烷MAC值變化Fig 6 Change of sevoflurane MAC in the recovery period

討 論

七氟烷全麻效能高，誘導(dǎo)蘇醒迅速，麻醉深度易于掌握，在藥效學(xué)方面具有對呼吸道無刺激、對心血管影響小、副作用少、安全可靠等優(yōu)點(diǎn)，是頗具應(yīng)用前景的揮發(fā)性吸入麻醉藥［2］。國產(chǎn)七氟烷已通過臨床驗(yàn)證可安全用于全麻誘導(dǎo)與維持，但針對其藥代動力學(xué)與藥效學(xué)參數(shù)、與進(jìn)口七氟烷進(jìn)行比較的研究較少。本研究對比觀察國產(chǎn)與進(jìn)口七氟烷的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)指標(biāo)，以期為臨床更合理安全使用七氟烷提供依據(jù)，并降低患者的麻醉費(fèi)用。

七氟烷血/氣分配系數(shù)為0.63，其MAC值在成年人為1.71% ～2.05%［3］。藥代動力學(xué)方面，本研究參照以往研究方法［1］，比較國產(chǎn)與進(jìn)口七氟烷在誘導(dǎo)期Fi/FD達(dá)到1/2的時(shí)間、FE/FD達(dá)到1/2的時(shí)間、FE/Fi達(dá)到1/2的時(shí)間、誘導(dǎo)期FE達(dá)到0.8MAC的時(shí)間以及蘇醒期FE/FA達(dá)到1/2的時(shí)間。在機(jī)械通氣條件相同、新鮮氣體流量嚴(yán)格控制的試驗(yàn)設(shè)計(jì)下，國產(chǎn)七氟烷與進(jìn)口產(chǎn)品相比Fi/FD達(dá)到1/2的時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明無論兩者配方是否相同，麻醉呼吸回路及鈉石灰等對兩種七氟烷的吸附作用接近;FE/FD達(dá)到1/2的時(shí)間、FE/Fi達(dá)到1/2的時(shí)間、誘導(dǎo)期FE達(dá)到0.8MAC的時(shí)間兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，反映了在相同的通氣條件下國產(chǎn)和進(jìn)口七氟烷經(jīng)肺攝取速度相當(dāng)。蘇醒期FE/FA達(dá)到1/2的時(shí)間反映了兩種七氟烷在蘇醒期的排出速度也接近，對患者全麻復(fù)蘇的速度無明顯影響。

藥效學(xué)方面，本研究觀察了術(shù)中血壓、心率變化及蘇醒期躁動的發(fā)生情況。結(jié)果表明，國產(chǎn)七氟烷與進(jìn)口七氟烷相似，對循環(huán)功能無明顯抑制作用，能為開腹子宮切除手術(shù)提供滿意的麻醉效果。研究表明，聯(lián)合應(yīng)用雷米芬太尼可以降低全麻維持過程中七氟烷的MAC值［3］，本研究所有患者均在此條件下順利完成手術(shù)。但兩組患者分別有5例 (國產(chǎn)七氟烷組)和3例 (進(jìn)口七氟烷組)拔管后出現(xiàn)不同程度的躁動。由于樣本量較小，未對術(shù)后躁動的發(fā)生率作統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。目前，應(yīng)用七氟烷后麻醉蘇醒期躁動的研究多是關(guān)于兒童患者，研究結(jié)果顯示長時(shí)間禁食水、手術(shù)中液體補(bǔ)充不足、術(shù)后疼痛及分離焦慮均與蘇醒期躁動有關(guān)［4-7］。但在成人報(bào)道較少，其病因及機(jī)制尚不十分清楚。推測可能原因?yàn)槔酌追姨嵝g(shù)中持續(xù)輸注導(dǎo)致阿片急性耐受和痛覺過敏，蘇醒期疼痛可能誘發(fā)躁動和譫妄［8-9］。動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，雷米芬太尼使大鼠全麻維持過程中七氟烷MAC值降低時(shí)，術(shù)后需追加阿片類鎮(zhèn)痛藥［10］。Benito等［11］的研究表明術(shù)前應(yīng)用環(huán)氧化酶抑制劑也能達(dá)到相同效果。提示在聯(lián)合七氟醚和雷米芬太尼進(jìn)行麻醉時(shí)，可考慮術(shù)前給予非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥或手術(shù)結(jié)束前追加阿片類鎮(zhèn)痛藥，有效避免術(shù)后躁動及譫妄的發(fā)生。

綜上，國產(chǎn)七氟烷可用于開腹子宮切除術(shù)的麻醉維持，其藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特性與進(jìn)口七氟烷相當(dāng)。國產(chǎn)七氟烷的價(jià)格低于同類進(jìn)口產(chǎn)品，在保證麻醉效果的同時(shí)可有效降低費(fèi)用，節(jié)約醫(yī)療成本，符合我國國情，值得在臨床麻醉中進(jìn)行推廣，相關(guān)的成本效益比尚有待于進(jìn)一步研究。

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