脾酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase，SYK)為一種非受體型酪氨酸蛋白激酶，具有廣泛的生物活性，其在免疫細(xì)胞的成熟和激活中發(fā)揮著重要作用，現(xiàn)已被證明與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。阿斯利康(AstraZeneca)公司和Rigel制藥公司合作開(kāi)發(fā)的RA治療藥fostamatinib disodium(代號(hào):R-788)為一種口服有效、小分子的相對(duì)選擇性SYK抑制劑，該化合物可阻斷多種免疫細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞和B細(xì)胞)的胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，從而抑制腫脹和炎癥反應(yīng)。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，SYK在腫瘤中有異常表達(dá)，且與許多可介導(dǎo)腫瘤發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移的信號(hào)通路有一定聯(lián)系，故而也可作為淋巴瘤和白血病等與免疫系統(tǒng)相關(guān)腫瘤的治療靶點(diǎn)。在用嚙齒類動(dòng)物建立的哮喘、炎性關(guān)節(jié)炎、狼瘡、腎小球腎炎、糖尿病及淋巴瘤等模型中進(jìn)行的研究均證實(shí)了本品的治療作用?，F(xiàn)階段，上述公司已完成了本品治療淋巴瘤和慢性白血病的Ⅰ期臨床研究和治療RA的Ⅱ期臨床研究，有關(guān)RA的Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行中。

本品化學(xué)結(jié)構(gòu)式:

臨床研究 一項(xiàng)為期12周、共189名曾接受氨甲喋呤治療但失敗的RA患者參加的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的Ⅱ期臨床研究對(duì)fostamatinib disodium(50、100或150 mg，bid)的療效進(jìn)行了初步評(píng)價(jià)。研究中采用美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)制訂的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，即將患者觸痛關(guān)節(jié)數(shù)至少減少20%，腫脹關(guān)節(jié)數(shù)至少減少20%以及患者對(duì)疼痛的自我評(píng)估、患者對(duì)疾病活動(dòng)性的綜合評(píng)估、醫(yī)師對(duì)疾病活動(dòng)性的綜合評(píng)估、患者對(duì)活動(dòng)能力的自我評(píng)估和急性時(shí)相反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)［如紅細(xì)胞沉降率(ESR)和C反應(yīng)蛋白(CRP)水平］這5項(xiàng)指標(biāo)中有3條至少改善20%定義為ACR20;上述情況改善達(dá)到50%和70%時(shí)則分別定義為ACR50和ACR70。結(jié)果顯示，本品50 mg劑量組中獲得ACR20、ACR50和ACR70的受試者比例分別為32%、17%和2%，本品100 mg劑量組分別為65%、49%和33%，150 mg劑量組分別為72%、57%和40%，安慰劑組分別為38%、19%和4%。本品50、100和150 mg劑量組及安慰劑組受試者所測(cè)28個(gè)關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度評(píng)分(disease activity score in 28 joints，DAS28)低于 2.6 的比例分別為16%、26%、49%和8%，表明本品(100或150 mg，bid)可顯著緩解活動(dòng)性RA患者的病情。

一項(xiàng)為期3個(gè)月、共219名對(duì)阿那白滯素(anakinra)、阿巴西普(abatacept)和利妥昔單抗(rituximab)等生物藥物無(wú)應(yīng)答的活動(dòng)性RA患者參加的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅱ期臨床研究對(duì)fostamatinib disodium(100 mg，bid)的有效性及安全性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。主要考察指標(biāo)為第3個(gè)月時(shí)各組獲得ACR20的受試者比例，次要考察指標(biāo)包括獲得ACR50和ACR70的受試者比例、DAS28的改善情況，以及根據(jù)風(fēng)濕病學(xué)臨床試驗(yàn)結(jié)果測(cè)量-RA磁共振成像評(píng)分(outcome measures in rheumatology clinical trials-RA MRI scoring，OMERACT-RAMRIS)方法評(píng)價(jià)的炎癥和損傷變化情況。結(jié)果顯示，第3個(gè)月時(shí)，本品100 mg劑量組中獲得ACR20、ACR50和ACR70的受試者比例分別為38%、22%和9%，安慰劑組分別為37%、12%和5%，兩組無(wú)顯著性差異，但值得一提的是，在研究進(jìn)行至第6周時(shí)，本品100 mg劑量組獲得ACR20的受試者比例是明顯高于安慰劑組(P=0.003)的，然而從第2個(gè)月開(kāi)始，兩組則再無(wú)顯著性差異，盡管未達(dá)到主要指標(biāo)，本品客觀上顯示對(duì)部分次要指標(biāo)有一定改善作用:本品組受試者于治療過(guò)程的所有時(shí)間點(diǎn)其CRP水平及ESR與治療前相比的變化值均顯著高于安慰劑組(第3 個(gè)月時(shí)，P=0.003;P=0.004);在次要考察指標(biāo)方面，兩組的DAS28評(píng)分分別平均減少了1.62和1.27，OMERACT-RAMRIS評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，第3個(gè)月時(shí)，本品組受試者滑膜炎評(píng)分相比于治療前的變化值(－0.5分)明顯優(yōu)于安慰劑組(+0.4分)(P=0.038);兩組骨炎評(píng)分變化值分別為－0.2和+1.2分(P=0.058)。然而，該項(xiàng)研究中兩組受試者骨質(zhì)侵蝕癥狀均出現(xiàn)惡化，第3個(gè)月時(shí)骨質(zhì)侵蝕評(píng)分分別增加了0.8和0.9分(P=0.616)。有趣的是，在CRP水平較高的受試者中，本品組和安慰劑組中獲得ACR20的受試者比例分別為42%和26%，兩組具有顯著差異。研究人員認(rèn)為需通過(guò)進(jìn)一步研究證實(shí)該項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果，并找出對(duì)fostamatinib disodium應(yīng)答情況較好的受試者亞群。

一項(xiàng)名為OSKIRA-3的多中心、平行、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床研究將考察本品(100 mg，bid 或 150 mg，qd)治療對(duì)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)拮抗劑不完全應(yīng)答的RA患者的療效。主要考察指標(biāo)為各組中獲得ACR20的受試者比例，次要指標(biāo)為各組中獲得ACR20、ACR50和ACR70的受試者比例，DAS28評(píng)分及健康評(píng)估問(wèn)卷－殘疾指數(shù)(HAQ-DI)。公司已于2010年9月啟動(dòng)該項(xiàng)研究，共招募450名受試者，預(yù)計(jì)將于2012年7月完成。

安全性研究 上述為期3個(gè)月、有219名RA患者參加的Ⅱ期臨床研究也對(duì)fostamatinib disodium的安全性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。研究中10名(4.6%)受試者因不良反應(yīng)退出研究，其中包括安慰劑組1名(1%)和本品100 mg(bid)劑量組9名(6%)。導(dǎo)致受試者退出研究的最常見(jiàn)不良反應(yīng)為惡心和腹瀉;最常見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)與感染有關(guān)，本品100 mg(bid)劑量組和安慰劑組分別報(bào)告了3例和1例。未見(jiàn)機(jī)會(huì)性感染。安慰劑組1名受試者死于感染性休克。本品100 mg(bid)劑量組和安慰劑組分別有77%和52%的受試者發(fā)生至少1例次以上的不良反應(yīng);本品100 mg(bid)劑量組和安慰劑組分別有17名(12%)和5名(7%)發(fā)生腹瀉，分別有14名(10%)和2名(3%)發(fā)生頭痛。此外，本品可導(dǎo)致血漿轉(zhuǎn)氨酶水平升高，該組有4名(3%)受試者的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平在治療過(guò)程中升至正常上限的3倍以上，其中1名退出研究，另外3名在用藥劑量減至100 mg(qd)后，ALT或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)水平不再回升。本品100 mg劑量組中共3名(2%)受試者發(fā)生中性粒細(xì)胞數(shù)減少(低于1500個(gè)·mm－3)，經(jīng)其他藥物干擾或減少本品給藥劑量，3～21日內(nèi)恢復(fù)至1500個(gè)·mm－3以上。本品對(duì)血脂水平或腎功能無(wú)明顯影響。