魏立民 任路平 宋光耀 陳樹春 (河北省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 石家莊 050051)

糖尿病慢性血管并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展不僅取決于持續(xù)血糖水平增高，而且與血糖波動性密切相關(guān)。有研究認(rèn)為血糖波動對氧化應(yīng)激以及糖尿病慢性并發(fā)癥的影響甚至超過了慢性持續(xù)性高血糖〔1，2〕，波動性高濃度血糖較持續(xù)性高濃度血糖更易通過增加炎性細(xì)胞因子和黏附分子表達(dá)而誘導(dǎo)培養(yǎng)的血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、促進(jìn)血管損傷〔3〕。因此，臨床上對糖尿病的治療既要注意高血糖的控制，同時也要控制血糖的波動。甘精胰島素是一種長效人胰島素類似物，可以模擬人生理性基礎(chǔ)胰島素的分泌，甘精胰島素與預(yù)混胰島素是臨床常用的胰島素種類，本研究旨在探討短期內(nèi)甘精胰島素聯(lián)合口服降糖藥與預(yù)混胰島素對血糖穩(wěn)定性的影響，以期探索更為合理的治療方式。

1 資料與方法

1.1 研究對象 入選標(biāo)準(zhǔn)包括:2型糖尿病(T2DM)診斷符合1999年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn);糖尿病病史3年以上;目前應(yīng)用包括磺脲類藥物在內(nèi)的至少2種以上口服降糖藥物;空腹血糖(FPG)8 mmol/L以上，糖化血紅蛋白(HbA1c)7%以上;無嚴(yán)重心腦血管病變和嚴(yán)重肝腎功能損害;無急性糖尿病并發(fā)癥。共連續(xù)入選60例符合研究要求的住院患者隨機(jī)分為兩組，一組為甘精胰島素聯(lián)合口服降糖藥物組(甘精組)，給予甘精胰島素(賽諾菲-安萬特公司)和口服藥物(包括阿卡波糖、瑞格列奈及格列美脲)治療;另一組為預(yù)混胰島素組(預(yù)混組)，給予門冬胰島素30(諾和諾德公司)每日2次皮下注射治療。胰島素起始量均為0.2～0.4 U/kg體重，依據(jù)指血血糖監(jiān)測調(diào)整治療方案，共治療2 w。

1.2 研究方法

1.2.1 一般臨床指標(biāo)記錄 記錄患者年齡、病程、體重、身高等一般指標(biāo)，入院后靜脈血測定血糖、HbA1c以及肝功能、腎功能、電解質(zhì)等生化指標(biāo)，血糖測定采用己糖激酶法，HbA1c測定用高壓液相法。

1.2.2 血糖波動監(jiān)測 對入選者進(jìn)行糖尿病知識教育，使之能夠做到按營養(yǎng)師制定的計劃進(jìn)食。兩組均在治療第3周開始時對受試者行72 h動態(tài)血糖監(jiān)測，采用連續(xù)動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)(CGMS，美敦力公司)，將CGMS探頭置于腹壁皮下組織，每10 s接受1次細(xì)胞間液的葡萄糖值變化的電信號，將5 min的值平均后轉(zhuǎn)化成血糖值儲存，每24 h自動記錄288個血糖值，連續(xù)監(jiān)測72 h，作出血糖圖。監(jiān)測期間每日至少檢測4次指端血糖并輸入 CGMS校正〔4〕。

1.3 血糖波動的評估 根據(jù)血糖圖以及計算得出下列參數(shù):①平均血糖水平(MBG)及標(biāo)準(zhǔn)差(sD):受試者CGMS 24 h監(jiān)測期間所有探頭血糖數(shù)值可反映全天平均血糖水平及所有血糖測定值的離散程度。②日內(nèi)平均血糖波動幅度(MAGE):統(tǒng)計受試者24 h波動幅度大于1 sD的血糖波動，以波動峰值到谷值的方向計算其波動幅度，MAGE為所有血糖波動幅度的平均值。③高血糖曲線下面積(AUC)，為血糖高于10.0 mmol/L的AUC。④低血糖風(fēng)險的評估:低血糖 AUC，為血糖低于3.9 mmol/L的 AUC。

1.4 胰島素使用量及低血糖情況 記錄患者治療2 w后胰島素使用量，同時記錄治療過程中輕度及重度低血糖發(fā)生情況，低血糖診斷標(biāo)準(zhǔn)為血糖＜3.9 mmol/L。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS11.0統(tǒng)計軟件，計量資料用±s表示，兩組間比較采用t檢驗;計數(shù)資料采用χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 臨床及生化特征比較 兩組患者入組時一般臨床特征及生化指標(biāo)無顯著差異。見表1。

2.2 各組患者血糖波動比較 治療2 w后兩組MBG無明顯差別，甘精組sD、MAGE、低血糖AUC均顯著低于預(yù)混組(P＜0.05)，高血糖AUC無統(tǒng)計學(xué)差別。見表2。

2.3 胰島素用量及低血糖記錄 甘精組2 w后平均胰島素使用量為(22.73±8.64)U/d，均聯(lián)合1～2種口服降糖藥;預(yù)混組2 w后平均胰島素使用量為(41.67±13.17)U/d，甘精組胰島素使用量顯著減少(P＜0.01)。甘精組低血糖發(fā)生率顯著低于預(yù)混組(11人次/30例患者 vs 28人次/30例患者，P＜0.01)，兩組均為輕度低血糖，可自行處理，無嚴(yán)重低血糖病例發(fā)生(血糖＜2.8 mmol/L或不能自助的情況)。

表1 甘精組及預(yù)混組患者臨床特征分析(±s)

表1 甘精組及預(yù)混組患者臨床特征分析(±s)

組別 n 性別(男/女) 病程(年) BMI(kg/m2) FPG(mmol/L) 餐后2 h血糖(mmol/L) HbA1c(%)預(yù)混組 30 18/12 7.46±6.14 24.26±3.37 10.31±4.69 14.61±6.43 9.48±4.22甘精組 30 16/14 8.48±6.71 23.11±3.69 10.67±5.28 15.13±6.82 9.96±3.89

表2 兩組治療后CGMS監(jiān)測結(jié)果及血糖波動參數(shù)(±s)

表2 兩組治療后CGMS監(jiān)測結(jié)果及血糖波動參數(shù)(±s)

與預(yù)混組比較:1)P＜0.05

組別 n MBG(mmol/L) sD(mmol/L) MAGE(mmol/L) 高血糖AUC(minommol/L)低血糖AUC(minommol/L)預(yù)混組 30 7.83±2.57 1.94±0.57 4.98±1.63 102.42±23.71 30.7±5.34甘精組 30 8.56±2.39 1.47±0.691) 3.09±1.261) 113.06±19.38 22.14±4.581)

3 討論

血糖增高是導(dǎo)致糖尿病患者慢性血管并發(fā)癥的主要因素，臨床表現(xiàn)為慢性波動性高血糖與慢性持續(xù)性高血糖。波動性高血糖也稱血糖波動或血糖漂移，是血糖水平在峰值和谷值之間震蕩的非穩(wěn)定狀態(tài)。大型循證醫(yī)學(xué)研究，糖尿病控制和并發(fā)癥試驗研究(DCCT)明確了HbA1c是反映糖尿病患者血糖長期控制情況的金標(biāo)準(zhǔn)。然而對DCCT研究結(jié)果作進(jìn)一步分析之后發(fā)現(xiàn)，即使HbA1c水平相同的患者，微血管并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險也有明顯差別，血糖波動明顯的患者發(fā)生慢性并發(fā)癥的風(fēng)險大，說明HbA1c作為長期血糖控制的監(jiān)測指標(biāo)并不能反映血糖水平漂移的幅度和頻率，血糖的波動對糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展也至關(guān)重要〔5〕。

血管內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷是糖尿病大血管并發(fā)癥的始動環(huán)節(jié)，有研究認(rèn)為〔6〕，與持續(xù)性高血糖組相比，血糖波動大的患者單核細(xì)胞向內(nèi)皮細(xì)胞黏附明顯增加，且一般的抗氧化劑不能減少此種黏附。Mita等〔7〕對載脂蛋白E缺陷的大鼠進(jìn)行血糖大幅波動干預(yù)，觀測內(nèi)皮巨噬細(xì)胞黏附以及纖維動脈硬化損傷的部位，結(jié)果表明，血糖波動大是獨立于膽固醇以外能加速動脈粥樣硬化的因素。另一項研究發(fā)現(xiàn)，血糖的明顯波動比單純高血糖更易促進(jìn)腎臟膠原合成和細(xì)胞外基質(zhì)積聚。Oyibo等〔8〕對合并痛性周圍神經(jīng)病變的1型糖尿病患者進(jìn)行CGMS檢查時發(fā)現(xiàn)，與無痛神經(jīng)病變組相比，該組的血糖波動次數(shù)更多，認(rèn)為病變的嚴(yán)重程度與血糖波動有關(guān)。Wang等〔9〕比較了2型糖尿病患者血糖波動與持續(xù)性慢性高血糖造成的氧化應(yīng)激，發(fā)現(xiàn)血糖波動導(dǎo)致丙二醛(MDA)水平升高、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)水平降低，GSH-Px/MDA比值下降，表明血糖波動比慢性持續(xù)性高血糖更能導(dǎo)致抗氧化能力的下降。

近年來，隨著CGMS評估技術(shù)的發(fā)展，血糖的過度波動對發(fā)生糖尿病并發(fā)癥危險性的作用日益受到關(guān)注。CGMS也是目前公認(rèn)的評估血糖波動最有力的手段。以往的血糖監(jiān)測方法只能測出靜態(tài)、瞬時的血糖值，很難觀測人體的血糖波動情況，CGMS通過記錄3 d共72 h血糖的動態(tài)變化，可精確評估糖尿病患者血糖漂移的特征〔10〕。

本研究結(jié)果表明，甘精胰島素聯(lián)合口服降糖藥物和預(yù)混胰島素均能明顯降低血糖，短期內(nèi)即可使血糖達(dá)標(biāo)，這對改善患者的代謝狀況和預(yù)防并發(fā)癥有益。甘精胰島素是人工合成的長效胰島素類似物，作用時間可持續(xù)24 h，其在酸性環(huán)境下為澄清溶液，注射皮下后在機(jī)體的中性環(huán)境下形成顆粒，并緩慢由六聚體分解為二聚體、單聚體吸收，從而產(chǎn)生24 h的平穩(wěn)、無峰值的作用〔11〕，是一種能較好地模擬基礎(chǔ)胰島素分泌的胰島素類似物。與甘精胰島素相比，預(yù)混胰島素則具有明顯的峰值，皮下注射后3～7 h達(dá)到血藥峰濃度，作用時間只能維持13～18 h。由此可見，甘精胰島素聯(lián)合口服降糖藥物控制餐后血糖較預(yù)混胰島素更加吻合生理基礎(chǔ)胰島素分泌，特別是在防止血糖波動方面有一定優(yōu)勢。本研究表明甘精聯(lián)合口服降糖藥物組的血糖波動較預(yù)混胰島素組明顯減少。同時，在安全性方面，甘精胰島素使用量更少，低血糖發(fā)生率更低，這與先前的一些報道相似〔12〕。也有一些報道提示，在長期的血糖控制方面預(yù)混胰島素較基礎(chǔ)胰島素更有優(yōu)勢〔13〕。此外，甘精胰島素每天只需注射1次，更方便靈活，從而提高了患者的依從性，但在經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)方面不占優(yōu)勢。

總之，與預(yù)混胰島素比較，甘精胰島素聯(lián)合口服降糖藥物短期治療住院2型糖尿病患者，降糖效果相當(dāng)，血糖波動小，胰島素用量少，低血糖發(fā)生率低，患者依從性好。但在臨床工作中尚需結(jié)合患者病情進(jìn)行個體化治療。

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