比伐盧定多中心臨床研究協(xié)作組

比伐盧定是本世紀(jì)初研發(fā)并在國外上市的直接凝血酶抑制劑，屬于水蛭素家族，是人工合成的20個氨基酸的肽類藥物可以與游離的和血栓上的凝血酶催化位點、陰離子外圍位點特異性地結(jié)合而抑制凝血酶的活性。目前，比伐盧定在歐美國家已經(jīng)廣泛應(yīng)用于急性冠狀動脈綜合征患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)術(shù)前和術(shù)中抗凝治療［1，2］，并已逐漸應(yīng)用于擇期 PCI的術(shù)中抗凝治療［3］。與普通肝素相比，其抗凝療效即預(yù)防缺血性事件相當(dāng)，但其最大的優(yōu)勢在于出血副作用較少［4，5］，目前抗凝治療中的出血風(fēng)險已經(jīng)受到高度重視［6］。因此，其臨床應(yīng)用日漸廣泛。但中國尚無比伐盧定上市，本文報道國產(chǎn)注射用比伐盧定應(yīng)用于擇期PCI術(shù)中抗凝的臨床研究結(jié)果。

1 資料與方法

研究對象:全部病例來自2007－05至2008－05間本研究協(xié)作組的五家醫(yī)院，均為接受擇期PCI的患者，符合下列入選標(biāo)準(zhǔn)并不具有排除標(biāo)準(zhǔn)者可入選本研究。(1)入選標(biāo)準(zhǔn):①同意參加本臨床試驗并簽署書面知情同意書;②年齡18～70歲，性別不限;③急性心肌梗死1周后行擇期PCI術(shù)者，包括靜脈溶栓后和未接受溶栓治療的患者;或穩(wěn)定性心絞痛、不穩(wěn)定性心絞痛患者經(jīng)冠狀動脈造影后適合行PCI者。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①年齡＞70歲或＜18歲;②PCI前4 h內(nèi)靜脈注射過普通肝素或12 h內(nèi)皮下注射過低分子量肝素者或長期服用華法林治療者;③PCI前48 h內(nèi)進行溶栓治療者;④有出血傾向，包括3個月內(nèi)消化道出血、6個月內(nèi)腦出血和3個月內(nèi)腦梗死病史不宜行PCI術(shù)者;⑤嚴(yán)重粒細胞和血小板缺乏不宜行PCI術(shù)者或有肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥病史者;⑥嚴(yán)重高血壓(＞180/110 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)且目前沒有控制者;⑦肝腎功能指標(biāo)高于正常值上限的1.5倍者(由心肌梗死所致的肝功能指標(biāo)升高除外);⑧近1個月內(nèi)有深部穿刺及大手術(shù)病史者;⑨有肝素類或生物制品過敏史者;⑩孕婦、哺乳期或有生育計劃的女性患者。

研究方案:本研究為多中心隨機單盲、陽性藥平行對照臨床試驗，研究方案和知情同意書經(jīng)廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)后在五個研究中心同時進行。冠狀動脈造影前篩選符合上述入選標(biāo)準(zhǔn)且無排除條件者簽署知情同意書，五個研究中心共有218例擇期PCI患者隨機入選本研究，冠狀動脈造影后病變適合PCI者隨機分為比伐盧定組和肝素組，其中比伐盧定組入選110例，因誤納剔除1例，依從性差脫落4例;肝素組入選108例，在脫落的6例中5例因依從性差、另1例因發(fā)生嚴(yán)重不良事件脫落。符合方案且完成30天隨訪的病例數(shù)最終比伐盧定組105例，肝素組102例。比伐盧定組在PCI前靜脈注射國產(chǎn)比伐盧定(由中國人民解放軍總醫(yī)院提供，規(guī)格:25 mg/瓶，批號:060901)0.75 mg/kg作為負荷劑量，然后立即持續(xù)靜脈注射1.75 mg/(kg·h)至手術(shù)完，根據(jù)靜脈注射5 min后檢測激活的全血凝固時間(ACT)結(jié)果，若ACT小于225 s，則需再靜脈注射比伐盧定0.3 mg/kg。肝素組在PCI前靜脈注射肝素鈉(河北常山生化藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格:12 500 U/支，批號:061101)130 U/kg，根據(jù)靜脈注射5 min后監(jiān)測ACT的結(jié)果，若ACT小于225 s，應(yīng)再靜脈注射肝素鈉3 000 U，若手術(shù)時間超過1 h，則追加1 000 U/h。

合并用藥:①撥管后2 h，常規(guī)使用皮下注射低分子肝素，連續(xù)3天，必要時延長用藥時間;②兩組患者術(shù)前至少3天給予氯吡格雷75 mg/d及阿司匹林100～300 mg/d，或者術(shù)前服藥不足3天者應(yīng)盡早給予氯吡格雷負荷量300 mg及阿司匹林300 mg，PCI術(shù)后需常規(guī)服用阿司匹林100 g/d和氯吡格雷75 mg/d最少30天;③血小板糖蛋白(Gp)Ⅱb/Ⅲa抑制劑的應(yīng)用:有明確血栓的患者在PCI前給予替羅非班(欣維寧)10 μg/kg 靜脈注射，后續(xù) 0.15 μg/(kg·min)靜脈滴注24～36 h。

療效評價指標(biāo):①抗凝療效:以導(dǎo)管室測定的ACT為衡量抗凝效果的標(biāo)準(zhǔn)，各中心采用統(tǒng)一的HemochromRJr床旁凝血功能測試儀(IVC，Edison，USA)和快速測試條測定ACT，PCI前、注射比伐盧定或肝素后5 min、每次追加比伐盧定或肝素后5 min、手術(shù)結(jié)束、停藥后30 min、1 h、以后每小時1次直至拔管前5 min各檢測一次，要求術(shù)中ACT≥225 s。②PCI成功率:定義為冠狀動脈造影證實靶病變殘余狹窄小于20%且術(shù)后24 h內(nèi)無嚴(yán)重冠狀動脈事件(死亡、急性心肌梗死、冠狀動脈穿孔、心包填塞、無再流現(xiàn)象、分支閉塞、緊急外科旁路移植術(shù))。③PCI術(shù)后30天無心臟事件(死亡、心肌梗死、靶血管血運重建)生存率。

安全性評價指標(biāo):①出血:參照比伐盧定在國外的上市研究 REPLACE－2 的出血判斷標(biāo)準(zhǔn)［7］，分為術(shù)后24 h內(nèi)和30天內(nèi)嚴(yán)重或輕度出血，嚴(yán)重出血定義為:大量出血或出血危及生命，如顱內(nèi)出血、腹膜后出血，或出血使血紅蛋白下降大于30 g/L(或紅細胞壓積下降幅度大于10%)，或必須輸血2單位以上。輕度出血定義為:明顯的出血(如肉眼血尿、嘔吐鮮紅色血液或嘔吐物為咖啡色且隱血試驗陽性、黑便且隱血試驗陽性、穿刺部位血腫)并引起血紅蛋白下降幅度介于20～30 g/L(或紅血球壓積下降幅度小于10%)。②血常規(guī)、肝功能、腎功能、血糖、電解質(zhì)、纖維蛋白原:于PCI術(shù)前、術(shù)后24 h各查一次，對比術(shù)前術(shù)后的差異。

統(tǒng)計學(xué)分析:采用SAS9.0統(tǒng)計軟件進行，所有的統(tǒng)計檢驗均采用雙側(cè)檢驗，以P值小于0.05定義為差別有統(tǒng)計學(xué)意義。計量資料采用±s表示，計量資料的組內(nèi)用藥前后比較采用配對t檢驗或符號秩和檢驗，組間治療前后差值比較采用方差分析(ANOVA)或Wilcoxon秩和檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗。

2 結(jié)果

兩組的一般資料:比伐盧定組和肝素組的平均年齡分別為(56.10±7.87)歲和(58.83±7.54)歲，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，但性別、體重、基線收縮壓、舒張壓、心率、紅細胞、白細胞和血小板數(shù)、術(shù)前ACT組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均＞0.05)。兩組經(jīng)股動脈途徑完成PCI手術(shù)的比例差別亦無統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。(表1)

表1 比伐盧定組和肝素組的一般資料(x±s)

兩組患者接受標(biāo)準(zhǔn)雙聯(lián)抗血小板治療的比例均為100%，PCI術(shù)后聯(lián)合使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑的比伐盧定組和肝素組分別為1例((0.92%)和4例(3.7%)，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.2122)。

主要療效評價指標(biāo)結(jié)果:①抗凝療效:比伐盧定組用藥后5分鐘測定的ACT均能達到PCI手術(shù)所要求的ACT＞225 s，而肝素組有2例患者未達到要求需要追加劑量，PCI術(shù)中兩組均能維持ACT＞225 s;但停藥后比伐盧定組ACT恢復(fù)較肝素組快，停藥后30 min、1 h和2 h的 ACT 值比 伐 盧 定 組 (256.74，213.83，175.48)均低于肝素組(299.37，246.78，210.08)(P＜0.05)。兩組的ACT變化趨勢見圖1。②PCI成功率:比伐盧定組和肝素組PCI手術(shù)成功率分別為100%和98.04%，兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，肝素組有2例患者PCI術(shù)后24 h內(nèi)發(fā)生急性心肌梗死，其中1例為注射肝素的靜脈通路滲漏至皮下所致。③PCI術(shù)后30天無心臟事件生存率:比伐盧定組和肝素組PCI術(shù)后30天無心臟事件生存率分別為100%和98.04%(P＞0.05)，肝素組 2 例患者圍手術(shù)期發(fā)生急性心肌梗死，其中1例術(shù)后30天內(nèi)死亡。

圖1 兩組用藥前后激活的全血凝固時間(ACT)檢查變化圖

主要安全性指標(biāo):PCI術(shù)后24 h和30天的出血情況。PCI術(shù)后24 h內(nèi)出血情況:比伐盧定組輕度出血的發(fā)生率為0.95%，比肝素組輕度出血的發(fā)生率6.86%低，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。兩組均無嚴(yán)重出血病例。

30天內(nèi)出血情況:比伐盧定組輕度出血的發(fā)生率為1.9%，比肝素組輕度出血的發(fā)生率為8.8%低，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。肝素組有1例(1.0%)嚴(yán)重消化道出血，比伐盧定組無嚴(yán)重出血。除出血外兩組均無其它嚴(yán)重不良事件。

與PCI前相比，術(shù)后24 h兩組患者的血常規(guī)、肝腎功能、血糖、電解質(zhì)及纖維蛋白原差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。兩組患者均未發(fā)生其它不良反應(yīng)。

3 討論

比伐盧定主要通過抑制Ⅱa因子而發(fā)揮抗凝效應(yīng)，由于其半衰期短，停藥后抗凝作用很快消失，特別適用于各種需要短期高強度抗凝治療的患者，早期主要用于急診PCI術(shù)中抗凝治療，但自上市以來其臨床應(yīng)用范圍已在逐漸拓寬，目前已經(jīng)成為急診及擇期PCI術(shù)［1～3，8］、外周血管介入治療以及透析過程中的常用抗凝治療藥物［9，10］。與肝素或低分子肝素相比，由于其出血副作用相對較低，尤其適用于具有出血高危風(fēng)險但又需要接受抗凝治療的人群［11］。隨著人口老齡化，血栓性疾病患者往往又是出血的高危人群，尤其是接受介入治療患者，多重抗血小板治療藥物的應(yīng)用難免會增加出血的可能性，因此，在介入治療術(shù)中需要更加關(guān)注出血風(fēng)險，而比伐盧定在多個臨床試驗和實際臨床應(yīng)用中均顯示出其降低出血發(fā)生率的優(yōu)勢［11］。但由于國內(nèi)尚無比伐盧定上市，目前只能通過調(diào)整肝素或低分子肝素的用量、降低抗凝強度以減少出血風(fēng)險。但在臨床實際工作中難以掌握好尺度，常常容易出現(xiàn)抗凝不足導(dǎo)致血栓形成或抗凝過度而增加出血的局面。因此，在國外同類藥物尚未進入中國之前，研究和開發(fā)國產(chǎn)比伐盧定無疑具有重要的臨床意義。

我們曾報道了國產(chǎn)比伐盧定對血小板功能的影響［12］，本研究以接受擇期PCI的人群為研究對象，對比國產(chǎn)比伐盧定和肝素在PCI術(shù)中的抗凝效果和對臨床終點事件的影響，結(jié)果顯示，國產(chǎn)比伐盧定在維持PCI術(shù)中ACT在有效抗凝治療范圍內(nèi)、保證手術(shù)成功率以及30天無心臟事件生存率方面與肝素療效相當(dāng)并有略好于肝素的趨勢，但出血發(fā)生率顯著低于肝素，與國外類似研究的結(jié)論一致［4，5，13］，說明國產(chǎn)比伐盧定可以安全有效地應(yīng)用于擇期PCI術(shù)中的抗凝治療，可能具有與國外同類制劑相似的療效。圖1顯示停止用藥后比伐盧定組的ACT恢復(fù)得比肝素組更快，這可能是比伐盧定出血發(fā)生率更低的原因之一，同時也提示，對于出血相對風(fēng)險高的患者選擇比伐盧定可能具有更大的優(yōu)勢，因為一旦發(fā)生出血，停藥后凝血功能恢復(fù)更快，因此更安全。此外，比伐盧定抗凝作用恢復(fù)較快的特點亦有利于介入術(shù)后早期拔管及減少穿刺部位并發(fā)癥，尤其是對經(jīng)股動脈途徑者獲益更顯著［9］，本研究肝素組發(fā)生穿刺部位血腫3例而比伐盧定組無穿刺部位血腫，亦說明了比伐盧定可減少穿刺部位并發(fā)癥。

由于比伐盧定的抗凝作用消失較快，理論上有可能增加PCI術(shù)后早期血栓形成的幾率，但本研究在有限的樣本量內(nèi)并未觀察到比伐盧定增加急性或亞急性支架內(nèi)血栓的趨勢。實際上抗凝治療僅僅只是抑制PCI術(shù)中因各種介入器械進入血管內(nèi)或血管機械損傷所誘發(fā)的血栓形成，而術(shù)后支架內(nèi)血栓形成更多的是與抗血小板治療是否充分有關(guān)，因此，在無并發(fā)癥的情況下，一旦手術(shù)結(jié)束，繼續(xù)抗凝治療并無必要。

總之，本研究結(jié)果表明國產(chǎn)比伐盧定在擇期PCI術(shù)中的抗凝療效與普通肝素相當(dāng)，能滿足PCI圍手術(shù)期的抗凝要求，但出血副作用顯著低于普通肝素。

［1］Curran MP.Bivalirudin:in patients with ST－segment elevation myocardial infarction.Drugs，2010，70(7):909－918.

［2］Stone GW，White HD，Ohman EM，et al.Bivalirudin in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention:a subgroup analysis from the Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage strategy(ACUITY)trial.Lancet，2007，369(9565):907－919.

［3］Schulz S，Mehilli J，Ndrepepa G，et al.Bivalirudin vs.unfractionated heparin during percutaneous coronary interventions in patients with stable and unstable angina pectoris:1－year results of the ISAR－REACT 3 trial.Eur Heart J，2010，31(5):582－587.

［4］Lincoff AM，Bittl JA，Harrington RA，et al.Bivalirudin and provisional glycoprotein Ⅱb/Ⅲa blockade compared with heparin and planned glycoprotein Ⅱb/Ⅲa blockade during percutaneous coronary intervention:REPLACE－2 randomized tria.JAMA，2003，289(7):853－863.

［5］Kim LK，Wong SC，Minutello RM，et al.Efficacy and safety of bivalirudin in patients with diabetes mellitus undergoing percutaneous coronary intervention in current clinical practice.J Invasive Cardiol，2010，22(3):94－100.

［6］郭靜萱，劉健.抗凝治療出血與缺血的平衡.中國循環(huán)雜志，2011，26(1):1－3.

［7］Lincoff AM，Bittl JA，Harrington PA，et al.Bivalirudin and provisional glycoprotein Ⅱb/Ⅲa blockade compared with heparin and planned glycoprotein Ⅱb/Ⅲa blockade during percutaneous coronary intervention:REPLACE－2 randomized trial.JAMA，2003，289(7):853－863.

［8］Díez JG，Wilson JM.Practical Strategies for the Management of Anticoagulation Therapy:Unsolved Issues in the Cardiac Catheterization Laboratory.Cardiovasc Drugs Ther，2010，24(2):161－174.

［9］Shammas NW，Shammas GA，Jerin M，et al.In－h(huán)ospital safety and effectiveness of bivalirudin in percutaneous peripheral interventions:data from a real－world registry.J Endovasc Ther，2010，17(1):31－36.

［10］Delhaye C，Maluenda G，Wakabayashi K，et al.Safety and in－h(huán)ospital outcomes of bivalirudin use in dialysis patients undergoing percutaneous coronary intervention.Am J Cardiol，2010，105(3):297－301.

［11］Doll JA，Nikolsky E，Stone GW，et al.Outcomes of patients with coronary artery perforation complicating percutaneous coronary intervention and correlations with the type of adjunctive antithrombotic therapy:pooled analysis from REPLACE－2，ACUITY，and HORIZONSAMI trials.J Interv Cardiol，2009，22(5):453－459.

［12］潘春梅，向定成，朱愛辛，等.國產(chǎn)比伐盧定和肝素在冠狀動脈介入治療術(shù)中對血小板功能的影響.中國循環(huán)雜志，2009，24(5):329－332.

［13］Rassen JA，Mittleman MA，Glynn RJ，et al.Safety and effectiveness of bivalirudin in routine care of patients undergoing percutaneous coronary intervention.Eur Heart J，2010，31(5):561－572.