陳 文，魏洪源，羅順忠

（中國工程物理研究院 核物理與化學(xué)研究所，四川 綿陽 621900）

多面體雜硼烷化學(xué)的發(fā)展已有40多年的歷史，其中最受人們關(guān)注的就是碳硼烷B10C2H12。碳硼烷B10C2H12及其衍生物具有特殊的熱穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性，被廣泛應(yīng)用于放射性藥物［1］（腫瘤的硼中子捕獲治療（Boron Neutron Capture Therapy，BNCT）等）、催化劑［2］（金屬硼烷陰離子可作為非水溶劑、陽離子相轉(zhuǎn)移催化劑）、超分子化學(xué)［3］（碳硼烷陰離子作為弱配位陰離子可以穩(wěn)定某些極活潑的陽離子）、固體超強(qiáng)酸［4］（H（CHB11Cl11）等領(lǐng)域。近年來，碳硼烷在核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展呈多樣化趨勢，不僅在傳統(tǒng)的BNCT領(lǐng)域有著豐富多彩的應(yīng)用，而且在放射性分子成像和治療等領(lǐng)域也發(fā)揮著重要作用。本文主要介紹碳硼烷在BNCT及放射性分子成像和治療等領(lǐng)域的研究進(jìn)展。

1 碳硼烷

當(dāng)硼烷骨架中的部分硼原子被其他非金屬元素原子取代后便會得到雜硼烷，最重要的一類雜硼烷是含碳原子的碳硼烷，其中以正二十面體碳硼烷H2C2B10H10最具有代表性，根據(jù)其分子中CH的位置不同，有3種同分異構(gòu)體：1，2－（鄰）碳硼烷、1，7－（間）碳硼烷和1，12－（對）碳硼烷，其化學(xué)結(jié)構(gòu)示于圖1。CH鍵的距離越遠(yuǎn)，碳硼烷的偶極矩就越小，分子的熱力學(xué)穩(wěn)定性越好，因此1，2－（鄰）碳硼烷加熱到～500℃轉(zhuǎn)變成1，7－（間）碳硼烷，繼續(xù)加熱到600℃又轉(zhuǎn)變?yōu)?，12－（對）碳硼烷［5］。

圖1 碳硼烷的3種同分異構(gòu)體

1.1 碳硼烷衍生物的合成

大部分碳硼烷衍生物的合成都是從取代的炔烴出發(fā)，或者先將碳硼烷去質(zhì)子化再加入親電試劑。從炔烴出發(fā)，與葵硼烷B10H14在有機(jī)溶劑中回流，兩個炔烴的碳插入硼烷的籠中，形成C2B10的正二十面體結(jié)構(gòu)（其化學(xué)結(jié)構(gòu)示于圖2），這樣可以得到單取代或雙取代的閉式碳硼烷。第二種方法是利用強(qiáng)堿對碳硼烷進(jìn)行去質(zhì)子化，形成烷基鋰試劑，最后加入親電試劑（烷基或者芳基的鹵代烴），通過對反應(yīng)當(dāng)量和濃度的控制，合成單取代或雙取代碳硼烷，這個方法適用于合成鄰位、間位和對位的碳硼烷，但是CH鍵的酸性按照鄰位碳硼烷＞間位碳硼烷＞對位碳硼烷遞減，反應(yīng)性也依次遞減。此外，碳硼烷的BH鍵也會發(fā)生親電取代，碳硼烷在路易斯酸（例如三氯化鋁）存在下與鹵素反應(yīng)，可以得到硼上取代的碳硼烷衍生物［5］。

圖2 碳硼烷的正二十面體結(jié)構(gòu)

1.2 碳硼烷的反應(yīng)活性

閉式碳硼烷在適當(dāng)?shù)膲A存在下，失去一個硼原子，降解為帶有一個陰離子的巢式碳硼烷［H2C2B9H10］－。當(dāng)用強(qiáng)堿（如 NaOH）時，反應(yīng)速度快，但是不適合分子中有活潑的或?qū)A敏感的基團(tuán)。巢式碳硼烷在溶劑中穩(wěn)定存在，在適當(dāng)?shù)臈l件下可以發(fā)生一系列化學(xué)反應(yīng)。巢式碳硼烷與硼鹵化物RBX2（X＝Br，I）反應(yīng)，可得到硼上取代的閉式碳硼烷。如果巢式碳硼烷與鹵素X2（X＝Br，I）反應(yīng)，親電取代發(fā)生在橋式氫上，得到單鹵代產(chǎn)物。巢式碳硼烷上的橋氫可以被強(qiáng)堿（如nBuLi，TlOEt）除去，得到巢式碳硼烷［H2C2B9H9］2－，形 成 一 個 類 似 于 環(huán) 戊 二 烯［C5H5］－的平面，這個平面可以與d區(qū)和p區(qū)的金屬配位，得到金屬碳硼烷［6］。例如巢式碳硼烷［H2C2B9H9］2－與三羰基錸配位得到三羰基錸碳硼烷衍生物7（其化學(xué)結(jié)構(gòu)示于圖3），錸原子位于C2B3成鍵平面的中心，可以看作代替了原來閉式碳硼烷頂點(diǎn)的硼原子的位置。閉式碳硼烷可以轉(zhuǎn)化成巢式碳硼烷，而巢式碳硼烷又可與鹵素及金屬配位，這為今后碳硼烷與放射性鹵素和金屬的反應(yīng)提供了靈活的反應(yīng)途徑，為其在核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用打下了基礎(chǔ)。

碳硼烷對水、空氣穩(wěn)定，同時在各種條件下都有很好的化學(xué)穩(wěn)定性，因此可以用于體內(nèi)檢測。同時，碳硼烷中BH可以發(fā)生親電取代反應(yīng)，CH鍵中的酸性H可被強(qiáng)堿取代，它還可以通過多種合成路徑實(shí)現(xiàn)與金屬及靶向分子連接，這樣通過化學(xué)反應(yīng)，碳硼烷可以形成一系列衍生物。合成的簡便性和多樣性使得碳硼烷可以作為一種合成子用于形成一系列藥效基團(tuán)，其將在放射性分子成像，靶向藥物的合成及篩選等領(lǐng)域發(fā)揮重要作用。

2 碳硼烷在BNCT領(lǐng)域的應(yīng)用

硼中子捕獲治療（BNCT）主要用于治療膠質(zhì)細(xì)胞瘤，它通過含硼藥物親近腫瘤細(xì)胞，硼捕獲中子后發(fā)射射線殺死腫瘤細(xì)胞，對膠質(zhì)細(xì)胞瘤有較好的療效。

圖3 三羰基錸碳硼烷衍生物的合成

2.1 BNCT的原理

BNCT原理是：硼捕獲中子后發(fā)射的α粒子的能量為1.47MeV，在生物組織中的射程9～10μm，接近一個細(xì)胞的直徑（體內(nèi)細(xì)胞平均直徑為10μm）；形成的反沖7Li原子的能量為0.84MeV，在生物組織中的射程為4～5μm，兩種粒子在細(xì)胞中的傳能線密度約為200keV／μm，可破壞多種生物活性物質(zhì)，包括DNA、RNA和蛋白質(zhì)，幾乎沒有受照射的細(xì)胞可以恢復(fù)。另 外，10B（n，α）7Li 反 應(yīng) 還 伴 隨 有0.48MeV的γ射線，可通過檢測瞬間產(chǎn)生的γ射線及時掌握體內(nèi)發(fā)生中子捕獲反應(yīng)的10B的量。

硼中子捕獲反應(yīng)式：

10B ＋ n →7Li （0.84MeV） ＋4He（1.47MeV）＋γ（0.48MeV）

BNCT藥物應(yīng)具備的特點(diǎn)：選擇性結(jié)合腫瘤細(xì)胞，最好能在腫瘤細(xì)胞內(nèi)，尤其是細(xì)胞核內(nèi)聚集；不論單獨(dú)使用或與其他硼化合物結(jié)合使用，其濃度應(yīng)達(dá)到每個瘤細(xì)胞內(nèi)約109個10B原子或每克腫瘤組織中20～35μg；腫瘤與正常組織濃度比達(dá)3∶1～4∶l；在照射治療期間能在腫瘤組織中保持一定濃度；腫瘤中聚集的硼化物對人體無毒性。

2.2 碳硼烷及其衍生物在BNCT中的應(yīng)用

目前用于臨床的BNCT藥物只有BHS（Na2B12H11SH，Disodium Mercapto－closo－dodecaborate）和 BPA（C9H10NO2B（OH）2，l－4－dihydr－oxyborylphenylalanine）。 其 中 BSH 是1967年Soloway合成的，30多年來被認(rèn)為是經(jīng)典藥物，無副作用，其毒理學(xué)特性已經(jīng)美國聯(lián)邦藥物局認(rèn)可。而BPA于1994年開始用于臨床試驗(yàn)，顯示了腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞內(nèi)硼含量高于瘤周邊組織內(nèi)的含量，其T／NT為3～4。碳硼烷衍生物作為高硼含量化合物，是潛在的理想BNCT藥物。

用于BNCT的含碳硼烷的衍生物［7］主要有：碳水化合物，卟啉，菲啶、吖啶類，多胺類，核苷類，脂質(zhì)體等與碳硼烷結(jié)合形成的含硼化合物。碳硼烷碳水化合物類衍生物，不僅能靶向腫瘤表面特殊區(qū)域，而且無毒，碳水化合物類能夠增加碳硼烷親水性，從而減少非靶向的蛋白結(jié)合，降低肝的攝取，對黑素瘤和膠質(zhì)瘤有一定治療作用；卟啉環(huán)與腫瘤有親和性，有一定的抗癌性；碳硼烷菲啶、吖啶類衍生物，能夠插入DNA，靶向DNA，但這類化合物不能靶向腫瘤細(xì)胞；多胺類靶向DNA，但不能攜帶足夠的B進(jìn)入癌細(xì)胞；脂質(zhì)體，體積合適，也有一定穩(wěn)定性，可以攜帶硼進(jìn)入增生腫瘤的粗糙的血管。目前報(bào)道的效果較好的是卟啉碳硼烷衍生物和脂質(zhì)體類碳硼烷衍生物。

卟啉易于選擇性地濃集和滯留在腫瘤組織，與臨床用于BNCT治療的主要藥物BSH和BPA相連后可以達(dá)到較高的腫瘤靶向性和降低毒性的效果。為了獲得更高的腫瘤與血的放射性攝取比（T／NT），研究人員合成了一系列比BPA性能更好的硼化卟啉，其中BOPP含有30%（質(zhì)量分?jǐn)?shù)）的10B，腫瘤細(xì)胞攝取率是BSH的20倍，是一種很好的硼攜帶劑［8］。但BOPP的毒副作用（如引起血小板減少），限制了其在人體的應(yīng)用［9］。BOPP的化學(xué)結(jié)構(gòu)示于圖4。另一種思路是將兩種含硼的BNCT藥物連接起來，例如將BOPP和BPA連接起來，實(shí)驗(yàn)［10］結(jié)果表明，這樣結(jié)合后的藥物相比于它們單獨(dú)使用，有著更好的腫瘤選擇性及更多的硼濃集于腫瘤中。近來，Koo等［11］合成了含有多面體硼烷的四苯基卟啉，并考察了其毒性，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，血小板減少癥大幅制約了硼化卟啉的劑量，可能引起毒性的原因是卟啉環(huán)，而不是硼烷或碳硼烷。Nakamura小組［12］合成了卟啉與 B12H11SH2－、B12H11NH3－和B12H11OH2－相連的化合物，研究表明卟啉連接一個多面體硼烷比連接兩個多面體硼烷毒性小，B12H11NH22－卟啉化合物顯示了比BOPP更好的腫瘤濃集效果。也有利用Click Reaction將BSH和碳硼烷連接起來，合成高硼含量的化合物的報(bào)道［13］。

圖4 BOPP的化學(xué)結(jié)構(gòu)

脂質(zhì)體是很好的硼攜帶劑，可以攜帶足量的硼進(jìn)入腫瘤細(xì)胞。文獻(xiàn)［14］合成了將巢式碳硼烷與脂質(zhì)體連接的BNCT藥物，發(fā)現(xiàn)其在腫瘤細(xì)胞中的濃度為22μg／g，但是其對小鼠的毒性很大。為了降低毒性，作者改用閉式硼烷BSH與脂質(zhì)體相連［14］，合成了一系列化合物，其中DSBL－25%PEG liposomes在劑量為20mg／kg情況下，腫瘤中的硼濃度為22.7μg／g（20～35μg／g才能殺傷腫瘤細(xì)胞），用熱中子輻射治療后起到了很好的殺傷和抑制腫瘤細(xì)胞的效果。這是目前第一個報(bào)道的具有BNCT療效的硼化脂質(zhì)體藥物。DSBL的化學(xué)結(jié)構(gòu)示于圖5。

圖5 DSBL（X＝O，n＝4）的化學(xué)結(jié)構(gòu)

3 碳硼烷在分子成像領(lǐng)域的應(yīng)用

放射性分子成像技術(shù)最主要的挑戰(zhàn)在于尋找一個可以進(jìn)行高靈敏度檢測的放射性核素和與靶點(diǎn)有高親和力和高特異性的分子組成的放射示蹤物，但許多放射性核素和靶向分子不能直接相連，而碳硼烷作為雙官能團(tuán)偶聯(lián)試劑正可以解決這個問題。

3.1 放射性鹵素與碳硼烷

放射性鹵素廣泛應(yīng)用于分子成像和放射治療等領(lǐng)域。早在1985年，Hawthorne等人就開始將碳硼烷作為放射性鹵素和生物分子之間的輔助基團(tuán)。一般的方法是：先將碳硼烷與生物分子相連，再與放射性鹵素反應(yīng)，得到所需的放射性鹵代物。由于At與碳成鍵的能力比I更弱，直接用At標(biāo)記靶向分子得到的產(chǎn)物往往在體內(nèi)不穩(wěn)定，于是人們嘗試用碳硼烷作為雙官能團(tuán)分子，連接At與靶向分子。2004年，Wilbur小組［15］分別用131I和211At標(biāo)記維生素 H 衍生物，并考察其在小鼠體內(nèi)的分布。實(shí)驗(yàn)表明，直接用At標(biāo)記在維生素H衍生物的苯環(huán)上，在體內(nèi)出現(xiàn)了嚴(yán)重脫At現(xiàn)象；用211At標(biāo)記的碳硼烷－維生素H衍生物，在體內(nèi)發(fā)生少量脫At的現(xiàn)象，比直接用At標(biāo)記在苯環(huán)上的效果好很多。為了讓At－碳硼烷更加穩(wěn)定，他們［16］又將At置于兩個碳硼烷之間，合成了夾層結(jié)構(gòu)的配合物（其化學(xué)結(jié)構(gòu)示于圖6），這個結(jié)構(gòu)的At配合物在體內(nèi)穩(wěn)定存在。2009年，文獻(xiàn)［17］合成了一種新型的碘標(biāo)記的碳硼烷衍生物，這類衍生物一端與葡萄糖衍生物相連，另一端與苯甲酸相連。與葡萄糖衍生物相連可以提高這類配體的水溶性，而苯甲酸這個官能團(tuán)則可與多種胺類靶向分子反應(yīng)，形成多種碳硼烷衍生物，例如與N，N－二乙基乙二胺（靶向黑素瘤）反應(yīng)。但實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明增加這類配體的水溶性，反而降低了黑素瘤細(xì)胞的攝取率。

圖6 夾層碳硼烷結(jié)構(gòu)

3.2 金屬碳硼烷

金屬直接與靶點(diǎn)相連是比較難實(shí)現(xiàn)的，金屬不像鹵素可以與靶點(diǎn)的碳鍵相連，所以就需要一個雙官能團(tuán)偶聯(lián)劑，這個雙官能團(tuán)偶聯(lián)劑一邊可以與放射性核素穩(wěn)定配位，另一邊可以與靶向分子相連，而碳硼烷正可以作為這樣的雙官能團(tuán)偶聯(lián)劑。2002年，Valliant小組［18］在強(qiáng)堿存在下，在TlOEt四氫呋喃溶液中，合成Re，Tc金屬碳硼烷衍生物。這些衍生物在與半胱氨酸競爭實(shí)驗(yàn)中，在V（磷酸緩沖液）∶V（乙醇）＝1∶1的體系中，37℃下放置24h，仍然沒有分解。2004年，為了避免在強(qiáng)堿的條件下會形成Re聚合物，文獻(xiàn)［19］嘗試使用弱堿KF代替強(qiáng)堿，以水為溶劑，依舊以較好的產(chǎn)率得到碳硼烷衍生物，他們［20］還合成了99Tcm標(biāo)記的碳硼烷衍生物，放化產(chǎn)率達(dá)到80%，在半胱氨酸和組氨酸競爭下穩(wěn)定存在。

2006年，Valliant小組［21］用微波輔助的合成方法合成三羰基錸碳硼烷衍生物。在水溶液中，200℃下，反應(yīng)15min，以較高的產(chǎn)率得到所需的碳硼烷衍生物，其化學(xué)反應(yīng)示于圖7。和以往的方法相比，這個方法可以在短時間之內(nèi)得到產(chǎn)物，也可用于合成微量三羰基锝碳硼烷衍生物。但是，與利用傳統(tǒng)的加熱方式相比，微波輔助的方法得到的產(chǎn)物發(fā)生了異構(gòu)化，即有些碳硼烷衍生物上的碳由1，2位轉(zhuǎn)變?yōu)?，7位?？赡艿脑蚴怯捎谖⒉ǚ磻?yīng)產(chǎn)生的高溫（200℃）和高壓（20MPa）提供了足夠的能量使其可以跨過異構(gòu)化的能壘。為了進(jìn)一步找出異構(gòu)化的原因，2007年Valliant小組［22］用微波輔助法，在水相中 合 成 了 一 系 列 ｛［M］［Re（CO）3（RR’C2B9H9）］｝（M＝ Na，K）衍生物，并通過核磁、紅外、質(zhì)譜、單晶衍射等多種手段確定其構(gòu)型是1，2－或1，7－碳硼烷。實(shí)驗(yàn)表明，1，2－到1，7－的轉(zhuǎn)變和金屬附近的位阻有關(guān)，位阻越大越容易生成1，7－碳硼烷衍生物；同時，電子效應(yīng)也對構(gòu)型的轉(zhuǎn)變有影響，作者認(rèn)為給電子取代基的存在可以降低異構(gòu)化的能壘，將促進(jìn)由1，2－轉(zhuǎn)變?yōu)?，7－碳硼烷。

圖7 碳硼烷衍生物的微波反應(yīng)

2008年，Valliant小組［23］又用微波法合成了一系列單或雙苯酚取代的錸碳硼烷衍生物并檢測它們與雌性激素配體的親和性。實(shí)驗(yàn)表明：單取代的閉式苯酚碳硼烷與雌性激素配體有較高的相對親和性，用三羰基錸標(biāo)記后的巢式碳硼烷與雌性激素配體親和性顯著下降，有意思的是，如果將三羰基錸中的一個CO用NO＋代替則與雌性激素配體的親和性較好。于是他們［24］又進(jìn)一步考察了新型的［M（CO）2（NO）］2＋（M＝ Re，99Tcm）碳硼烷衍生物，同時研究了它們的體外光學(xué)性質(zhì)，發(fā)現(xiàn)用99Tcm標(biāo)記的碳硼烷衍生物在水中不穩(wěn)定。

4 總結(jié)與展望

碳硼烷衍生物已經(jīng)在放射性分子成像，BNCT等領(lǐng)域顯示了廣闊的應(yīng)用前景，隨著化學(xué)生物學(xué)以及分子成像技術(shù)的快速發(fā)展，為了實(shí)現(xiàn)更加優(yōu)越的顯像、治療手段，需要化學(xué)工作者基于碳硼烷化學(xué)的物理和化學(xué)性質(zhì)，探索發(fā)展創(chuàng)新性的合成方法和新型的硼攜帶方式，使得碳硼烷衍生物能夠在核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域發(fā)揮更大的作用。

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