張 姝，羅世能，邱 玲，林建國，夏詠梅

（1.江南大學(xué) 化學(xué)與材料工程學(xué)院，江蘇 無錫 214122；2.江蘇省原子醫(yī)學(xué)研究所，衛(wèi)生部核醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇省分子核醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 無錫 214063）

自20世紀(jì)70年代初用99Tcm標(biāo)記的親骨顯像劑問世以來，放射性核素骨顯像已被廣泛應(yīng)用，并成為核醫(yī)學(xué)科的一個(gè)重要分支［1］。目前臨床上使用的骨顯像劑主要是99Tcm標(biāo)記的雙膦酸鹽類，其中以99Tcm－MDP 應(yīng)用最為廣泛［2］，它具有親骨特異性強(qiáng)、血液清除率快、骨顯影清晰、毒性低、不被肝臟攝取等優(yōu)點(diǎn)，但其在體內(nèi)代謝較慢，給藥后需要3～4h才能顯像［3］。

唑來膦酸是分子內(nèi)含有咪唑基的第3代雙膦酸鹽類藥物的代表，該藥主要用于治療腫瘤引起的高鈣血癥、骨轉(zhuǎn)移和老年骨質(zhì)疏松癥及預(yù)防骨轉(zhuǎn)移患者的并發(fā)癥，是目前臨床試驗(yàn)中作用最強(qiáng)的雙膦酸鹽化合物［4］。用99Tcm標(biāo)記唑來膦酸鹽類藥物進(jìn)行骨顯像，1h后即可得到清晰的骨顯 像［5，6］，與99Tcm－MDP 相 比，99Tcm標(biāo) 記 唑來膦酸鹽類藥物大大縮短了顯像等待時(shí)間。然而前期研究表明，該類顯像藥物雖然有較高的骨攝取，但在肝、脾、肺和腎的吸收均很高，且清除速率較慢，對(duì)人體健康不利［2］。近年來，本研究小組報(bào)道了用99Tcm標(biāo)記唑來膦酸衍生物如MIDP［7］、EIDP［8］、PIDP［9］和i－PIDP［5］，并 探 索了其進(jìn)行骨顯像的可能性。結(jié)果顯示，室溫下標(biāo)記率均可達(dá)到90%以上；當(dāng)咪唑環(huán)上的2位上引入烷基取代基時(shí)，其顯像效果明顯提高，肝、脾、肺的吸收明顯降低，只有腎的吸收較高，可以說明該藥物主要經(jīng)腎代謝，通過尿液排出體外，對(duì)人體其他組織傷害較小。

最近本研究小組制備出了一種新型的唑來膦酸衍生物：1－羥基－3－（2－丁基－1H －咪唑－1基）丙烷－1，1－雙膦酸（BIPrDP），它是在唑來膦酸的基礎(chǔ)上，對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)一步優(yōu)化，在咪唑環(huán)的2位上引入丁基取代基，并將與雙膦酸基團(tuán)相連碳的個(gè)數(shù)由2增加到了3。用Na99TcmO4對(duì)BIPrDP進(jìn)行標(biāo)記時(shí)，發(fā)現(xiàn)該化合物在室溫下標(biāo)記率很低，不能滿足要求。為此，本課題組進(jìn)一步研究了99Tcm－BIPrDP制備反應(yīng)動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。通過標(biāo)記反應(yīng)動(dòng)力學(xué)的研究，旨在揭示反應(yīng)溫度和時(shí)間對(duì)99Tcm－BIPrDP 制 備 的 影響，為99Tcm－BIPrDP的制備提供理論依據(jù)，也為該類99Tcm標(biāo)唑來膦酸類放射性藥物今后在臨床上的推廣應(yīng)用提供重要的指導(dǎo)信息。

1 實(shí)驗(yàn)材料

1.1 主要試劑

2－丁基咪唑：上海翰鴻化工科技有限公司；溴丙酸乙酯：上海邦成化工有限公司；Na99TcmO4淋洗液：江蘇省原子醫(yī)學(xué)研究所附屬江原醫(yī)院提供；氫氧化鉀、碳酸鉀、四丁基溴化胺、三氯化磷、磷酸、鹽酸、氯化亞錫均為中國醫(yī)藥集團(tuán)上海試劑公司。

1.2 主要儀器

Yanadimoto型熔點(diǎn)儀：日本島津公司；WatersPlatform ZMD4000型質(zhì)譜儀：美國 Waters公司；Bruker AM400型核磁共振儀：Bruker光譜儀器公司；γ計(jì)數(shù)儀：Perkins Elmer儀器有限公司。

2 實(shí)驗(yàn)方法

2.1 BIPrDP的合成

在參閱文獻(xiàn)［10－12］的基礎(chǔ)上，對(duì)唑來膦酸進(jìn)行結(jié)構(gòu)改進(jìn)，自行設(shè)計(jì)合成BIPrDP，具體合成線路示于圖1。采用 MS、1H－NMR和元素分析方法對(duì)目標(biāo)物和中間體進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定。

2.1.1 3－（2－丁基－1H－咪唑－1－基）丙酸乙酯（b）的合成 向250mL三口燒瓶中加入12.4g（0.1mol）2－丁基 咪 唑 （a）、13.8g（0.1mol）K2CO3、8.4g（0.15mol）KOH、0.8g（0.002 5mol）四 丁 基 溴 化 銨 和 100mL CH2Cl2，室溫下攪拌0.5h。用恒壓漏斗向燒瓶中緩慢滴加12.7mL（0.1mol）溴丙酸乙酯，在50℃油浴下反應(yīng)20h。過濾，濾餅用50mL CH2Cl2洗滌3次。濾液再用飽和NaCl溶液洗3次，取CH2Cl2層，減壓濃縮，除去CH2Cl2，得到紅褐色黏稠液體b，此物質(zhì)未經(jīng)進(jìn)一步純化，直接用于下一步反應(yīng)。

2.1.2 3－（2－丁基－1H－咪唑－1－基）丙酸（c）的合成 將上述紅褐色黏稠液體b加入250mL燒瓶中，再加入100mL H2O和固體NaOH調(diào)反應(yīng)液pH為13～14，加熱至110℃，反應(yīng)7h。待反應(yīng)充分后加入2g活性炭脫色30min，趁熱抽濾得棕褐色水溶液，加濃鹽酸調(diào)其pH為1～2，減壓蒸去溶劑，有大量白色固體析出。在白色固體中加乙醇，過濾將白色物質(zhì)除去，再將濾液減壓旋蒸，得深黃色黏稠狀液體。將液體倒入研缽，加少許石油醚研磨，有淺黃色固體出現(xiàn)，干燥后用異丙醇重結(jié)晶，真空干燥得白色晶體c。

2.1.3 1－羥基－3－（2－丁基－1H－咪唑－1－基）丙烷－1，1－雙膦酸（BIPrDP）的合成 于100mL三頸燒瓶中加入3.92g（0.02mol）c、5.0mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85%H3PO4和15mL氯苯，混勻后加熱至110℃，攪拌1h后降溫至65℃，緩慢滴加7.8mL三氯化磷，約30min滴加完畢，升溫到120℃，反應(yīng)8～10h，至下層呈粘稠狀攪不動(dòng)時(shí)，停止反應(yīng)。反應(yīng)液冷卻至室溫，倒去上層氯苯，在100℃下加入30mL 9mol／L的 HCl水解7h。反應(yīng)結(jié)束后，過濾，除去黃色雜質(zhì)，濾液呈黃色，用2～3g活性炭脫色，在100℃下脫色30min。過濾除去活性炭，得到淺黃色澄清透明的液體。將濾液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到少許淺黃色油狀物，待冷卻后，向冷的乙醇中倒入反應(yīng)液，有白色固體析出，攪拌4h后抽濾，得白色固體，干燥后用水重結(jié)晶，真空干燥得白色固體d。

2.2 99Tcm－BIPrDP的制備

99Tcm－BIPrDP 的 合 成 過 程 示 于 圖 2。 取250mg BIPrDP，用1mL 0.1mol／L的 NaOH溶液溶解，加水稀釋至5mL，配成50g／L的BIPrDP鈉鹽溶液，pH 約為6；將10mg SnCl2·2H2O溶于10mL的0.5mol／L的鹽酸中，配成1g／L SnCl2·2H2O溶液。

圖1 BIPrDP的合成路線

圖2 99Tcm－BIPrDP的合成

分別在40、50、60、70、80和90 ℃下，在10mL西林瓶中加入100μL BIPrDP鈉鹽溶液、100μL新鮮配制的SnCl2的鹽酸溶液、1.8mL pH為6的磷酸鹽緩沖溶液（PBS）和新鮮淋洗的Na99TcmO4溶液（37.0MBq）。

2.3 標(biāo)記率的測(cè)定

采用TLC法，以新華一號(hào)層析紙為支持物，雙體系為展開劑，體系1為丙酮，體系2為水，展開后用γ計(jì)數(shù)儀測(cè)量各部分計(jì)數(shù)，進(jìn)而計(jì)算出標(biāo)記率。

99Tcm－BIPrDP在丙酮中Rf＝0～0.1，在水中Rf＝0.8～1.0，99TcmO2在丙酮和水中的Rf＝0～0.1，游離99TcmO4－在丙酮和水中的Rf＝0.9～1.0。

2.4 反應(yīng)速率常數(shù)

99Tcm與 BIPrDP的反應(yīng)如下式［13－16］所示：

假設(shè)反應(yīng)為二級(jí)反應(yīng)，則99Tcm（BIPrDP）2（OH）2的生成反應(yīng)速率可以表示為：

其中，a＝ ［99Tcm］0；b＝ ［BIPrDP］0；x＝［99Tcm（BIPrDP）2（OH）2］；k為反應(yīng)速率常數(shù)；t為反應(yīng)時(shí)間。

對(duì)（1）式積分得，

因?yàn)閎 ≈ 10－2～10－3mol／L，a ≈ x ≈10－8～10－9mol／L，即b?a≈x，b－2x ≈b，b－2a≈b。因此（2）式可簡(jiǎn)化為：

x／a為標(biāo)記率RLY，它可通過放射性測(cè)量得到，故可將（3）式改寫為

2.5 反應(yīng)活化能

反應(yīng)活化能與反應(yīng)速率常數(shù)和反應(yīng)溫度均有關(guān)系，這種關(guān)系可用阿倫尼烏斯（Arrhenias）方程表示［13］：

將（5）式兩邊取對(duì)數(shù)得

其中，Ea為反應(yīng)活化能；A為頻率因子；T為絕對(duì)溫度；R 為氣體常數(shù)（8.314J·mol－1·K－1）。

3 結(jié)果與討論

3.1 BIPrDP的表征

共經(jīng)過三步反應(yīng)，得到白色固體，總產(chǎn)率為23.6% 。mp：148～150 ℃。ESI－MS（m／z）：343（M＋）。1H NMR（400MHz，D2O）：δ7.35（d，1H，CH－ring），δ7.23（d，1H，CH－ring），δ4.36～4.40（t，2H，NCH2），δ2.92～2.95（t，2H，CH2CH2CH2CH3），δ2.32～2.43（m，2H，NCH2CH2，JC－P＝13.79Hz），δ1.64～1.71（m，2H，CH2CH2CH3），δ1.27～1.35（m，2H，CH2CH3），δ0.83～0.86（t，3H，CH2CH3）。C10H20N2O7P2元素分析值 （計(jì)算值）／%：C，35.06（35.10）%；H，5.92（5.89）%；N，8.17（8.19）%。以上數(shù)據(jù)說明合成的產(chǎn)物為設(shè)計(jì)合成的化合物BIPrDP。

3.2 標(biāo)記率與反應(yīng)時(shí)間的關(guān)系

不同溫度下標(biāo)記率與反應(yīng)時(shí)間的關(guān)系示于圖3。由圖3可以看出，反應(yīng)溫度對(duì)99Tcm－BIPrDP的標(biāo)記率影響很大。在40℃時(shí)，反應(yīng)達(dá)到平衡時(shí)標(biāo)記率僅為約50%；在60℃時(shí)，達(dá)到75%左右；只有當(dāng)溫度升高到90℃時(shí)，反應(yīng)平衡時(shí)的標(biāo)記率才能明顯超過90%。另外，由圖3也可以看出，雖然在不同的溫度下，99Tcm－BIPrDP的最大標(biāo)記率有很大的不同，但它們所達(dá)到平衡的時(shí)間卻比較相近，均是在幾十秒內(nèi)完成。這種關(guān)系，可以依據(jù)物理化學(xué)中的化學(xué)反應(yīng)動(dòng)力學(xué)和化學(xué)反應(yīng)熱力學(xué)知識(shí)加以進(jìn)一步研究。

3.3 反應(yīng)速率常數(shù)的計(jì)算

由反應(yīng)速率常數(shù)推導(dǎo)出的（4）式表明，以ln（1－RLY）－1對(duì)t作圖應(yīng)得一直線，直線斜率為K，結(jié)果示于圖4。對(duì)圖4進(jìn)行線性擬合，可知，在6個(gè)不同溫度下，ln（1－RLY）－1與t都呈良好的線性關(guān)系。40 ℃時(shí)，ln（1－RLY）－1＝0.018 3t＋0.329，r2＝0.980 4；50 ℃時(shí)，ln（1－RLY）－1＝0.020 7t＋0.723，r2＝0.996 1；60 ℃時(shí)，ln（1－RLY）－1＝0.024 1t＋0.872，r2＝0.990 5；70℃時(shí)，ln（1－RLY）－1＝0.027 0t＋1.041，r2＝0.993 7；80 ℃時(shí)，ln（1－RLY）－1＝0.028 8t＋1.814，r2＝0.986 7；90 ℃時(shí)，ln（1－RLY）－1＝0.031 9t＋2.261，r2＝0.999 3。

圖3 標(biāo)記率（RLY）與反應(yīng)時(shí)間的關(guān)系

各溫度下直線的斜率即為該溫度下的反應(yīng)速率常數(shù)，即在40、50、60、70、80和90℃下的反應(yīng)速率常數(shù)k分別為0.018 3、0.020 7、0.024 1、0.027 0、0.028 8和0.031 9。

圖4 ln（1－RLY）－1和反應(yīng)時(shí)間（t）的關(guān)系圖

將溫度從40℃升高到60℃，反應(yīng)速率常數(shù)k增大了約1.32倍；將溫度從50℃升高到70℃、60℃升高到80℃和70℃升高到90℃時(shí)，反應(yīng)速率常數(shù)k分別增大了約1.30倍、1.20倍和1.18倍。這表明在低溫下升高反應(yīng)溫度比在高溫下升高反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)速率的影響要大一些。

99Tcm－BIPrDP的制備反應(yīng)是一個(gè)較為復(fù)雜的反應(yīng)，包含著還原反應(yīng)和配合反應(yīng)。首先SnCl2把锝從高價(jià)還原到低價(jià)，在還原反應(yīng)中，99TcmO4－的初始濃度為a≈10－8～10－9mol／L，SnCl2的濃度約為10－3～10－4mol／L，SnCl2的用量較99TcmO4－大幅過量，99Tcm卻能以極高的標(biāo)記率穩(wěn)定住相應(yīng)標(biāo)記物的氧化態(tài)，該溶液中的99Tcm僅有3%以下被還原分解為99TcmO2等雜質(zhì)［17］，說明此還原反應(yīng)發(fā)生很快，而且轉(zhuǎn)化率大于97%；之后低價(jià)99Tcm再和BIPrDP發(fā)生絡(luò)合反應(yīng)，BIPrDP的初始濃度為b≈10－2～10－3mol／L，b?a，符合準(zhǔn)一級(jí)反應(yīng)條件，在整個(gè)反應(yīng)過程中BIPrDP的濃度可視為常數(shù)，可并入速率常數(shù)項(xiàng)，則此反應(yīng)可稱為準(zhǔn)一級(jí)反應(yīng)［18］。

3.4 反應(yīng)活化能的計(jì)算

根據(jù)（6）式可以看出，以lnk對(duì)1／T作圖應(yīng)是一條直線，斜率為－Ea／R，由斜率可以求出反應(yīng)活化能Ea。lnk與1／T的關(guān)系示于圖5。圖5顯示，lnk與1／T之間存在著良好的線型關(guān)系，采用最小二乘法進(jìn)行線性回歸，得到lnk與1／T的線性方程為：

由式（7）可以求得反應(yīng)活化能 Ea：Ea＝－1 267.1×（－8.314）＝10.53kJ·mol－1。

圖5 lnk與1／T的關(guān)系

與一般反應(yīng)活化能的典型值20～150kJ·mol－1相比，99Tcm－BIPrDP的制備反應(yīng)所需的活化能很低，即反應(yīng)要克服的勢(shì)能壘較低，反應(yīng)更易進(jìn)行［19］。據(jù)文獻(xiàn)［20］報(bào)道，99Tcm－BIDP 的反應(yīng)活化能為10.45kJ·mol－1。表明此類99Tcm標(biāo)記唑來膦酸衍生物制備反應(yīng)的活化能相差不大。計(jì)算出本反應(yīng)的反應(yīng)活化能數(shù)值較小，說明本反應(yīng)的反應(yīng)速率很快，也驗(yàn)證了本反應(yīng)在較短時(shí)間內(nèi)即可達(dá)到平衡的事實(shí)。

3.5 反應(yīng)熱與平衡標(biāo)記率的計(jì)算

3.3節(jié)的研究結(jié)果表明，99Tcm－BIPrDP的制備反應(yīng)為準(zhǔn)一級(jí)反應(yīng)，即總反應(yīng)表現(xiàn)為對(duì)99TcmO4－是一級(jí)反應(yīng)［21］。用c 表 示反應(yīng)初始99TcmO4－濃度，xe表示反應(yīng)達(dá)到平衡時(shí)99Tcm－BIPrDP的濃度。由于c約為10－8～10－9mol·L－1，即濃度很低，標(biāo)記反應(yīng)涉及的其它常量反應(yīng)物和生成物的濃度及溶液的離子強(qiáng)度近似不變，標(biāo)記反應(yīng)的平衡常數(shù)Kθ可表示為99Tcm的分配比乘以一個(gè)常數(shù)Q，即Kθ＝DQ，令Kp＝Kθ／Q，則Kp＝D。

因此，該反應(yīng)的平衡常數(shù)Kp表示為：

（8）式中，RLY＝xe／c表示平衡時(shí)99Tcm－BIPrDP的標(biāo)記率，即在一定溫度下99Tcm－BIPrDP的最大標(biāo)記率。

根據(jù)吉布斯－亥姆霍茲公式推得平衡常數(shù)Kp與反應(yīng)熱△H的關(guān)系為：

式中，C為常數(shù)；R 為氣體常數(shù)（8.314J·mol－1·K－1）。在反應(yīng)溫度變化不大的情況下，△H 可看成常數(shù)。將（8）式代入（9）式，得到99Tcm－BIPrDP的平衡標(biāo)記率（RLY）與反應(yīng)溫度的關(guān)系為：

由（10）式可以看出，ln［RLY／（1－RLY）］與1／T 存在著良好的線性關(guān)系，將40、50、60、70、80和90℃下達(dá)到平衡的ln［RLY／（1－RLY）］對(duì)1／T 作圖，可得，△H＝51.71kJ·mol－1，C＝19.84，故ln［RLY／（1－RLY）］＝－6 218.4／T＋19.84。將 RLY＝90%代入可得T＝352.46K，即T＝79.31℃。

當(dāng)標(biāo)記率達(dá)到90%時(shí)，最低反應(yīng)溫度是79.31℃。說明滿足標(biāo)記要求的最低反應(yīng)溫度閾值是79.31℃。

4 小 結(jié)

99Tcm－BIPrDP的制備反應(yīng)為準(zhǔn)一級(jí)反應(yīng)。99Tcm－BIPrDP的制備反應(yīng)受溫度的影響較大，標(biāo)記率隨著溫度的升高而逐漸變大。根據(jù)放射性藥物的臨床使用要求，放射性藥物的標(biāo)記率應(yīng)在90%以上，滿足這一要求的最低反應(yīng)溫度閾值為79.31℃，達(dá)到平衡的時(shí)間僅為20s。與99Tcm－MIBI在100℃條件下3min達(dá)到平衡相比，99Tcm－BIPrDP達(dá)到平衡所需的時(shí)間短，應(yīng)用更為方便。因此，考慮到臨床的需要、操作簡(jiǎn)單等，只需在沸水浴（100℃）下反應(yīng)片刻即可完成。

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