王小紅 薛祥龍 張東軍 俞建家 徐國(guó)棟 李宏良 潘新梅 張鎖林

肝硬化（liver cirrhosis，LC）并發(fā)心功能不全稱為肝硬化性心肌?。╟irrhotic cardiomyopathy，CCM），是肝硬化所特有的一種并發(fā)癥。CCM常缺乏典型臨床表現(xiàn)，容易被臨床所忽視。其癥狀在靜息狀態(tài)時(shí)不明顯，但在運(yùn)動(dòng)或應(yīng)激時(shí)心功能不全癥狀就會(huì)表現(xiàn)出來。CCM危害極大，是LC致殘、致死原因之一。本研究旨在探討紅景天對(duì)CCM的治療作用及其可能的機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2010年1月—2010年6月于我院消化內(nèi)科和感染科住院的CCM患者40例，男24例，女16例，年齡41～85歲，平均（60.7±12.6）歲，住院天數(shù)均>10 d。全部患者按Baik等[1]的標(biāo)準(zhǔn)確診為CCM，排除原發(fā)心、肺、腎、甲狀腺功能亢進(jìn)等引起的心功能不全。按肝功能Child分級(jí)，所有患者均為C級(jí)。按照平行對(duì)照設(shè)計(jì)原理，將所有患者隨機(jī)分為常規(guī)治療組（A組）20例和常規(guī)治療+紅景天治療組（B組）20例；同時(shí)以20例健康志愿者作為正常對(duì)照組（C組），男11例，女9例，年齡43～85歲，平均（61.0±11.8）歲。A、B組入院時(shí)左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、舒張?jiān)缙谧畲笱魉俣龋‥峰）/舒張晚期最大血流速度（A峰）比值（E/A）、血漿N-末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）及血清一氧化氮（NO）濃度等比較差別均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。A、B、C 3組年齡（F=0.430）、性別（χ2=0.137）比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），具有可比性。所有患者在臨床研究期間無死亡。

1.2 方法 A組住院后即給予飲食治療，控制水和鈉鹽的攝入，利尿，提高血漿膠體滲透壓，降低門脈壓力、保肝、降酶、營(yíng)養(yǎng)支持等治療。B組在A組常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，入院后即給予紅景天膠囊（西藏諾迪康藥業(yè)股份有限公司產(chǎn)品，國(guó)藥準(zhǔn)字Z10980020）口服，2片/次，3次/d，連用90 d，所有患者均隨訪觀察至90 d。A、B組常規(guī)治療用藥的品種、劑量、廠家、規(guī)格、療程等基本保持統(tǒng)一性。

1.3 血液標(biāo)本的采集及相關(guān)指標(biāo)檢測(cè) 分別于入院時(shí)、治療10 d、30 d、90 d晨起空腹各抽靜脈血4 mL，其中2 mL注入含7.5% 乙二胺四乙酸鈉（EDTA-Na）230 μL和抑肽酶40 μL的試管內(nèi)混勻，4℃3 600 r/min離心10 min分離血漿至Eppen?dorf（EP）管中-35℃保存，用于NT-proBNP測(cè)定，采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定，儀器為ROCHE公司的Elecsys 2010型電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，試劑盒為儀器配套專用試劑。使用ROCHE公司專用心肌標(biāo)志質(zhì)控物（2水平），每日隨樣本做室內(nèi)質(zhì)控。另外2 mL經(jīng)3 600 r/min離心10 min，分離血清至EP管中-35℃保存，用于NO測(cè)定，試劑盒購(gòu)自南京建成生物工程有限公司，采用硝酸鹽還原酶法測(cè)定。

1.4 心功能相關(guān)指標(biāo)的檢測(cè) 分別于入院時(shí)、治療10 d、30 d、90 d使用PHILIPS iE33型超聲診斷儀，探頭頻率為2～4 MHz，測(cè)定LVEF及E/A比值。LVEF及E/A比值均在輕度活動(dòng)后即測(cè)量，所有測(cè)量均記錄3個(gè)心動(dòng)周期，取其平均值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SAS 8.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以±s表示，A、B、C 3組入院時(shí)各指標(biāo)比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步組間兩兩比較采用LSD-t法；A、B 2組比較采用重復(fù)測(cè)量資料的方差分析，組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)各指標(biāo)比較采用Profile法，同一時(shí)間點(diǎn)各指標(biāo)2組間比較采用Lsmeans-t法；計(jì)數(shù)資料用卡方檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組各時(shí)間點(diǎn)LVEF、E/A濃度比較 （1）LVEF：A、B組入院時(shí)低于C組（均P<0.001），A、B組入院時(shí)與治療10 d比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），A組治療30 d與90 d均低于B組（P<0.05或P<0.01）。A、B 2組治療30 d、90 d LVEF均高于前一時(shí)點(diǎn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。（2）E/A：A、B組入院時(shí)明顯低于C組（均P<0.001），入院時(shí)與治療10 d，2組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），A組治療30 d與90 d均低于B組（P<0.01）。A組治療30 d高于10 d；B組治療30 d高于10 d，治療90 d高于30 d（均P<0.01），見表1、3。

2.2 3組各時(shí)間點(diǎn)血漿NT-proBNP、血清NO濃度比較 （1）血漿NT-proBNP濃度：A、B組入院時(shí)明顯高于C組（均P<0.001），入院時(shí)與治療10 d 2組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），A組治療30 d與90 d均高于B組。A、B 2組治療不同時(shí)點(diǎn)血漿NT-proB?NP濃度均表現(xiàn)為后一時(shí)點(diǎn)低于前一時(shí)點(diǎn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。（2）血清NO濃度：A、B組入院時(shí)明顯高于C組（均P<0.001），A、B 2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。A組治療10、30、90 d血清NO濃度均高于B組（P<0.05或P<0.01）。A、B 2組治療不同時(shí)點(diǎn)血清NO濃度均表現(xiàn)為后一時(shí)點(diǎn)低于前一時(shí)點(diǎn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），見表2、3。

表1 3組各時(shí)間點(diǎn)LVEF、E/A濃度比較 （n=20±s）

表1 3組各時(shí)間點(diǎn)LVEF、E/A濃度比較 （n=20±s）

*P<0.05，**P<0.01；F1為治療10 d與治療前比較，F(xiàn)2為治療30 d與治療10 d比較，F(xiàn)3為治療90 d與治療30 d比較；表2同

指標(biāo)LVEF E/A組別ABC F或t PA∶B ABC F或t PA∶B入院時(shí)0.459±0.072 0.463±0.077 0.683±0.056 68.75**0.850 1.01±0.10 1.01±0.11 1.71±0.12 257.74**0.895治療10 d 0.464±0.068 0.464±0.079-0.00 1.000 1.00±0.10 0.98±0.10-0.36 0.723 F1 1.86 0.01 0.73 2.38 F2 57.34**153.50**49.52**63.76**F3 27.58**244.57**0.35 175.43**治療30 d 0.490±0.065 0.542±0.072-2.43*0.020 1.06±0.10 1.25±0.14-4.92**<0.001治療90 d 0.497±0.068 0.597±0.082-4.20**<0.001 1.08±0.12 1.53±0.17-9.66**<0.001

表2 3組各時(shí)間點(diǎn)血漿NT-proBNP、血清NO濃度比較 （n=20±s）

指標(biāo)NT-proBNP（μg/L）NO（μmol/L）組別ABC F或t PA∶B ABC F或t PA∶B入院時(shí)1 362.0±938.4 1 333.4±936.9 149.2±66.1 16.30**0.924 75.3±7.20 75.0±6.48 26.4±4.13 427.79**0.898治療10 d 1 344.4±933.7 1 270.2±926.2-0.25 0.802 74.1±7.56 68.3±7.50-2.42*0.021治療30 d 1 317.3±928.8 736.1±467.8-2.50*0.017 72.4±7.31 62.3±5.92-4.47**<0.001治療90 d 1 179.1±884.5 432.1±239.1-3.65**<0.001 64.8±7.63 49.2±5.21-7.59**<0.001 F1 52.11**44.71**43.20**220.02**F2 93.16**15.40**89.62**22.97**F3 42.60**26.45**139.78**244.24**

表3 重復(fù)測(cè)量資料方差分析表

3 討論

目前CCM的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，存在多種學(xué)說，其中高動(dòng)力循環(huán)在CCM中的作用受到廣泛關(guān)注。研究表明，肝硬化患者存在以動(dòng)脈壓降低、全身血管阻力下降和心輸出量增加為特點(diǎn)的高動(dòng)力循環(huán)表現(xiàn)[2]。長(zhǎng)期的高動(dòng)力性超負(fù)荷必然引起心臟收縮功能損害，導(dǎo)致心室擴(kuò)大和心肌細(xì)胞增生肥大，晚期引起心臟舒張功能障礙[3]。

NO是L-精氨酸在NO合成酶（NOS）的作用下形成的血管平滑肌舒張物質(zhì)，對(duì)心臟收縮功能有負(fù)性作用。研究證實(shí)肝硬化門靜脈高壓患者內(nèi)臟組織NOS表達(dá)升高，引起內(nèi)臟血管擴(kuò)張、心輸出量增加、心臟擴(kuò)大，引起和加重心臟功能障礙[4]。有研究顯示肝硬化門靜脈高壓患者血清NO水平明顯高于對(duì)照組，表明NO參與了肝硬化門靜脈高壓高動(dòng)力循環(huán)的形成[5]。本研究顯示CCM治療組和CCM對(duì)照組入院時(shí)血清NO濃度均比正常對(duì)照組升高，進(jìn)一步證實(shí)該觀點(diǎn)。

B型利鈉肽（BNP）是對(duì)早期心功能不全敏感性很高的神經(jīng)內(nèi)分泌激素。肝硬化時(shí)血漿BNP水平增高，與肝硬化的疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，是預(yù)測(cè)CCM的敏感指標(biāo)[6]。而NT-proBNP是BNP的前體，由于無生物活性、半衰期更長(zhǎng)、穩(wěn)定性更強(qiáng)，故能更敏感地發(fā)現(xiàn)早期心功能不全。本研究結(jié)果顯示，CCM治療組和CCM對(duì)照組入院時(shí)血漿NT-proBNP濃度均比正常對(duì)照組顯著升高，支持CCM診斷。

LVEF反映心臟收縮功能，而E/A比值反映心臟舒張功能。本研究顯示，CCM治療組入院時(shí)LVEF及E/A比值均低于正常對(duì)照組，也支持CCM診斷。

紅景天系薔薇目景天科紅景天屬多年生草本或弧灌木野生植物，其主要成分包括紅景天苷、酪醇、多種黃酮、人體必需的18種氨基酸、微量元素及豐富的維生素A、維生素D、維生素E等[7]。紅景天苷和黃酮能減輕缺血引起的細(xì)胞內(nèi)酸中毒，防止心肌細(xì)胞線粒體腫脹，有效減少自由基和內(nèi)皮素的釋放，并能推遲減少脂褐素的堆積，改善肌原纖維收縮能力，從而增加心肌收縮力[8]。紅景天苷能增加冠脈血流量、降低冠脈阻力、改善心肌順應(yīng)性、提高作功效率，從而改善心功能[9]。紅景天苷通過有效地?cái)U(kuò)張容量血管，使左室舒張末壓下降，降低心臟后負(fù)荷，從而改善心功能[10]。本研究表明，紅景天能有效治療CCM，推測(cè)其能改善CCM的高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)，但其治療CCM的作用機(jī)制還需進(jìn)一步深入研究。

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