商鐵剛，高 岑，宋俊生，薛曉煥，熊 俊

300193 天津中醫(yī)藥大學（高 岑，宋俊生，薛曉煥，熊 俊）

糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）是糖尿?。―M）累及周圍神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，是DM最常見的三大慢性并發(fā)癥之一。其發(fā)病率可高達60%～90%[1]，而用神經(jīng)生理學改變判斷可高達80%～100%[2]。該病由于損害神經(jīng)部位不同，具有不同的臨床表現(xiàn)，主要為感覺功能異常，突出表現(xiàn)是肢體的疼痛、麻木、蟻行感、發(fā)熱、怕冷；也有的表現(xiàn)為下肢單側(cè)或雙側(cè)活動受限;或肢體軟弱無力，伴不同程度肌肉萎縮等，是DM致殘、致死的主要原因之一。

本病的發(fā)病機制目前尚未完全闡明，故長期以來缺乏行之有效的治療方法。西醫(yī)除控制血糖外，主要是對癥治療。治療上研究較多的主要有醛糖還原酶抑制劑、神經(jīng)節(jié)苷脂、肌醇、血管擴張劑、抗氧化劑、神經(jīng)營養(yǎng)性藥物及止痛劑等，但多因不良反應較多而限制了臨床應用。中醫(yī)藥在本病治療上的優(yōu)勢因而凸顯出來。

中醫(yī)古籍中，無糖尿病周圍神經(jīng)病變的確切病名，多數(shù)學者將其歸為“血痹”、“脈痹”等范疇，也有認為屬“痿證”者。究其病因，多屬氣虛血瘀，脈絡痹阻為患。當歸四逆湯源于漢代名醫(yī)張仲景撰著的《傷寒雜病論》，用于治療血虛受寒，寒凝經(jīng)脈，血行不暢之手足厥寒，以肌膚麻木不仁、疼痛、脈澀為主要癥狀，與DPN臨床表現(xiàn)相符。當歸四逆湯由當歸、桂枝、芍藥、細辛、甘草、通草、大棗組成，溫而不燥，補而不滯，具有養(yǎng)血與通脈兼施之功。現(xiàn)代藥理表明，本方可顯著延長小鼠凝血時間、凝血酶時間、血漿復鈣時間，顯著降低大鼠全血比黏度，抑制動靜脈旁路血栓形成，降低大鼠血小板凝聚性，促進小鼠自身皮下血腫吸收，有顯著活血化瘀作用，此外還有鎮(zhèn)痛、消炎等作用[3]。目前已有報道用該方加減治療DPN取得了較好療效。但是截至目前，國內(nèi)外尚缺乏本方治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的系統(tǒng)評價。鑒于此，本研究按照系統(tǒng)評價的研究方法，比較當歸四逆湯與西藥治療DPN的療效差異，為臨床應用提供了理論依據(jù)和臨床證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法，語種為中文。

1.1.2 研究對象 患者的年齡、病例來源不限。有明確的診斷標準。

1.1.3 干預措施 試驗組：采用當歸四逆湯加減（劑量、給藥次數(shù)及療程不限）單用或與其他藥物聯(lián)合使用。對照組：西藥（劑型、劑量、給藥次數(shù)及療程不限）。

1.1.4 結(jié)局指標 正中神經(jīng)傳導速度、腓總神經(jīng)傳導速度、血糖、血流變、臨床總有效率等各項指標。

1.2 排除標準 研究對象為糖尿病周圍神經(jīng)病變伴隨其他疾??；重復檢出或發(fā)表的文獻；試驗組干預措施同時使用了其他非藥物治療。

1.3 檢索策略 采用計算機檢索，有中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM，1979～2010年）、中國知網(wǎng)（CNKI，1979～2010年）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP，1989～2010年）和萬方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)（WF，1998～2010年），其中中國知網(wǎng)包括中國期刊文獻數(shù)據(jù)庫、重要會議全文數(shù)據(jù)庫、碩博學位論文數(shù)據(jù)庫。不能獲取的全文，則輔以手工檢索天津中醫(yī)藥大學圖書館過刊資料庫。檢索詞為當歸四逆湯、糖尿病周圍神經(jīng)病變等。所有檢索均截至2010年12月30日。

1.4 評價方法

1.4.1 資料提取 兩位評價者獨立閱讀文題和摘要，在排除明顯不符合納入標準的試驗后，對可能符合納入標準的試驗閱讀全文，以確定是否真正符合納入標準。兩位評價者交叉核對納入試驗的結(jié)果，對有分歧而難以確定其是否納入的試驗通過討論或由第三位評價者決定其是否納入。

1.4.2 質(zhì)量評價 按照CochraneReviewHandbook5.0推薦使用的質(zhì)量評價標準：偏倚風險評估工具，包括 6個方面[4]：1）隨機分配方法；2）分配方案隱藏；3）對研究對象、治療方案實施者、結(jié)果測量者采用盲法；4）結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；5）選擇性報告研究結(jié)果；6）其他偏倚來源。針對每一項研究結(jié)果，對上述6 條作出“是”（低度偏倚）、“否”（高度偏倚）和“不清楚”（缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定）的判斷。1）、2）、5）是評估每一篇納入研究的偏倚風險，其余3條則需針對每一篇納入研究中的不同研究結(jié)果進行評估，強調(diào)同一研究中不同結(jié)果受偏倚影響程度不同。兩位評價者交叉核對納入試驗的質(zhì)量評價結(jié)果，對有分歧而難以確定則通過討論或由第三位評價者協(xié)助解決。

1.5 統(tǒng)計方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.1.1軟件進行Meta分析。各研究間進行異質(zhì)性檢驗，以P<0.1為檢驗水準，當各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性時采用固定效應模型；如各研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性時盡可能找出異質(zhì)性的來源，如不存在臨床或方法學異質(zhì)性，則采用隨機效應模型進行合并分析。連續(xù)變量采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）或標準化均數(shù)差（SMD）；分類變量采用相對危險度（RR），兩者效應量均用95%可信區(qū)間（CI）表示，P≤0.05認為差異有統(tǒng)計學意義。如果研究間存在明顯的臨床異質(zhì)性，只對其進行描述性分析。必要時，采用敏感性分析檢驗結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 按檢索策略和資料收集方法，共查到相關(guān)文獻45篇，其中學位論文1篇、行業(yè)標準1篇、會議論文1篇、期刊論文42篇。經(jīng)閱讀文題、摘要、全文后，對文獻進行分析評價，最終納入共10篇隨機對照試驗，共759例患者。具體文獻檢索流程見圖1。

2.2 研究特征見表1。

2.2.1 研究類型 10篇RCT均采用平行隨機對照設計。

2.2.2 研究對象 研究對象均為門診或住院病例。8 項試驗[5－8，10，11，13－14]報道用世界衛(wèi)生組織（WHO）診斷標準，1項試驗[12]報道用美國糖尿病協(xié)會（ADA）診斷標準，其余試驗采用其他診斷標準。

2.2.3 干預措施 試驗組均為單純藥物治療，對照組均為西藥。其中4項試驗[5，12-14]采用當歸四逆湯加減對照甲鈷胺，1項試驗[8]用當歸四逆湯加減配合甲鈷胺對照單用甲鈷胺，其余采用當歸四逆湯加減對照神經(jīng)營養(yǎng)劑等西藥。

2.2.4 測量指標 所有試驗均計算臨床總有效率，5項試驗[9，11-14]采用神經(jīng)傳導速度，具體情況見表1。

表1 納入研究的特征

2.3 質(zhì)量情況 納入試驗質(zhì)量均不高。納入的10項試驗中，有3項試驗[9，13-14]描述了具體采用的隨機方法，其余試驗均僅提及隨機字樣；所有試驗均未提及分配隱藏及盲法，所有試驗均描述基線情況，其中7項試驗描述了具體基線數(shù)據(jù)。具體各個試驗的偏倚分析見圖2、圖3。

2.4 正中神經(jīng)傳導速度（感覺神經(jīng)） 見圖4。共納入 6 項試驗[5，12，16-17，19，21]，均計算治療前后正中神經(jīng)傳導速度（感覺神經(jīng)）差值。詳情見表2。

2.5 腓總神經(jīng)傳導速度（感覺神經(jīng)） 見圖5。納入3 項試驗[9，11，13]，均計算治療前后腓總神經(jīng)傳導速度（感覺神經(jīng)）差值。詳情見表3。

2.6 臨床總有效率情況評價 見圖6。納入10項試驗[5-14]，均計算治療臨床總有效率。詳情見表5。

圖4 當歸四逆湯與西藥治療DPN正中神經(jīng)傳導速度（感覺神經(jīng)）比較（m/s）

表2 當歸四逆湯與西藥治療DPN正中神經(jīng)傳導速度（運動神經(jīng)）比較詳情

表3 當歸四逆湯與西藥治療DPN正中神經(jīng)傳導速度（感覺神經(jīng)）比較詳情

圖6 當歸四逆湯與西藥治療糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床癥狀改善有效率比較

表4 當歸四逆湯與西藥治療DPN臨床總有效率比較詳情

3 討論

本系統(tǒng)評價共納入10項隨機對照試驗，共有759例患者。納入試驗均存在不同程度方法學缺陷。首先，納入試驗均為小樣本試驗，尚無多中心臨床試驗。其次，所有試驗中，僅有3個試驗描述了具體的隨機方法，其余試驗僅提及隨機字樣，其隨機方法可能不充分。再次，所有試驗均未描述是否實施分配隱藏與盲法。上述諸因素都是不利于試驗偏倚控制的方面，因此，需要謹慎看待本評價結(jié)果。

當歸四逆湯對照彌可保在改善正中神經(jīng)傳導速度上尚無優(yōu)勢，當歸四逆湯單用或與其他西藥合用對照單用西藥在改善腓總神經(jīng)傳導速度和臨床總有效率上均有一定優(yōu)勢?？梢姳痉綄Ω纳艱PN上下肢神經(jīng)功能均有一定作用。但因文獻質(zhì)量較低，故需要更多高質(zhì)量的隨機雙盲對照試驗來進一步證實當歸四逆湯治療DPN的療效。

[l]梁曉春，郭賽珊.治療糖尿病神經(jīng)病變的思路與方法[J].中醫(yī)雜志，1999，40（1）：52－53.

[2]屈傳強，郭洪志.糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病機制研究進展[J].山東醫(yī)藥，2003，43（1）：59.

[3]王燕萍，沈明謙.當歸四逆湯藥理研究及臨床應用新進展[J].蘭州醫(yī)學院學報，2004，30（3）：98－99.

[4]李 靜，李幼平.不斷完善與發(fā)展的Cochrane系統(tǒng)評價[J].中國循證醫(yī)學雜志，2008，8（9）：742－743.

[5]張仙花.當歸四逆湯加減治療糖尿病末梢神經(jīng)病變36例療效觀察[J].山西中醫(yī)學院學報，2010，11（4）：46－47.

[6]易繼蘭.當歸四逆湯加減治療糖尿病末梢神經(jīng)病變62例[J].中國中醫(yī)藥科技，2006，13（6）：392－393.

[7]徐嚴菊.當歸四逆湯在治療糖尿病周圍神經(jīng)病變中的應用[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2009，5（4）：55－56.

[8]田文紅，胡筱娟，路 波.當歸四逆湯治療糖尿病周圍神經(jīng)病變 40 例[J].陜西中醫(yī)，2009，30（4）：419－420.

[9]房顯輝，周 鵬，朱冬梅.當歸四逆湯治療糖尿病周圍神經(jīng)病變療效觀察[J].新中醫(yī)，2010，42（3）：37－38.

[10]劉喜賴.當歸四逆湯治療血虛寒凝型糖尿病周圍神經(jīng)病變 40 例[J].陜西中醫(yī)，2010，31（5）：555.

[11]晏桂華，侯全忠，郭皖北.加味當歸四逆湯治療糖尿病周圍神經(jīng)病變 35 例療效觀察[J].新中醫(yī)，2006，38（7）：53－54.

[12]劉 峰.加味當歸四逆湯治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床觀察[D].廣州:廣州中醫(yī)藥大學，2008.

[13]楊燕靈.中西醫(yī)結(jié)合治療2型糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床觀察[J].北京中醫(yī)，2007，26（7）：408－410.

[14]薛 俊，胡 鋒，華文進.中西醫(yī)結(jié)合治療糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2010，19（18）：2228－2230.