西安市中心醫(yī)院 (西安 710003)

王 崢 董濟(jì)民 李 民 張曉煒 丁海霞 李 蓉*

重組人血管內(nèi)皮抑素(恩度)是我國學(xué)者自主研發(fā)的一種新型、超廣譜、強(qiáng)效的抗血管生成分子靶向藥物,2005年 9月經(jīng) SFDA批準(zhǔn)上市,主要通過抑制病理性血管生成、抑制腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移而發(fā)揮廣譜的抗腫瘤作用。由于它在腫瘤治療中具有較好的療效和安全性,現(xiàn)已用于多種晚期惡性腫瘤的治療[1],但用于晚期頭頸部腫瘤的治療報道甚少,我科自 2007年 3月至 2010年 3月應(yīng)用血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療晚期頭頸部癌 22例,毒副反應(yīng)小、耐受性較好,現(xiàn)報道如下。

資料與方法

1 一般資料 22例晚期轉(zhuǎn)移性頭頸部癌患者均為經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)檢查確診,曾接受過手術(shù)、放化療等綜合治療,現(xiàn)出現(xiàn)病情進(jìn)展的患者。其中出現(xiàn)肝、肺等內(nèi)臟轉(zhuǎn)移 17例,骨、淋巴結(jié)等非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移 5例。13例為單發(fā)轉(zhuǎn)移,9例為多發(fā)轉(zhuǎn)移。男 17例,女 5例,年齡43～ 78歲,中位年齡 61歲。全組患者體力狀況評分KPS≥ 60分,預(yù)計生存期＞ 3個月,均至少有 1處可測量病灶。入組患者治療前均曾接受過多種方案化療,包括 PF方案、含紫杉醇方案、吉西他濱方案、西妥昔單抗聯(lián)合化療及吉非替尼、厄洛替尼等,但既往都未使用過恩度及卡培他濱或替吉奧。近 1個月都未接受過化療。血常規(guī)、肝腎功能及心電圖檢查結(jié)果基本正常。

2 治療方法 22例患者均采用恩度聯(lián)合化療治療,恩度(山東煙臺先聲麥得津生物工程有限公司生產(chǎn),國藥準(zhǔn)字＄20050088),劑量為 12～ 15mg/d,加入生理鹽水 250ml中,緩慢靜脈滴注 3～ 4h,d1～ d14;卡培他濱 1500～ 2000mg/(m2? d),d1～ d14或替吉奧膠囊 120mg/d,d1～d14口服,21d為 1周期。 2周期后評價療效,對于穩(wěn)定和有效者繼續(xù)應(yīng)用該方案治療 2～ 4個周期。

3 療效及毒性評價標(biāo)準(zhǔn) 對于近期客觀療效按RECIST 1.0標(biāo)準(zhǔn),分為完全緩解 (CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定 (SD)和疾病進(jìn)展 (PD)。以 CR+PR計算有效率(RR)、以 CR+PR+SD計算疾病控制率 (DCR)。生活質(zhì)量 (QOL)參考 Karnofsky評分(KPS)的變化,治療后 KPS增加≥10分為 QOL改善,KPS無變化為QOL穩(wěn)定,KPS減少≥10分為 QOL降低。疾病進(jìn)展時間(TT P)為化療開始到腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展時間。生存期(OS)為化療開始到死亡或末次隨訪時間。對于藥物毒性反應(yīng)按照 NCI CTC 3.0版的分級標(biāo)準(zhǔn)分 0～ 4級。

4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用 SPSS11.0統(tǒng)計軟件,Log rank法進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)。各項(xiàng)計數(shù)資料采用i2檢驗(yàn),以 P≤0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1 療效及影響因素 22例患者均至少完成 2個周期化療,故均可評價療效,其中 10例完成 6個周期化療,中位化療周期數(shù) 4個周期,應(yīng)用卡培他濱 14例、替吉奧 8例。臨床療效評價 CR 0例,PR 2例,SD 14例,PD 6例;RR為 9.09%;DCR為 72.7%。隨訪截止2010年 12月,失訪 4例,隨訪率 81%,12例患者尚生存。全組患者中位 T TP為 10月,中位生存時間 16月,卡培他濱組和替吉奧組間無統(tǒng)計學(xué)差異。全組 22例患者,生活質(zhì)量評價 19例有不同程度的改善,其中 16例患者 KPS增加≥20分,3例 KPS增加≥10分,3例患者 KPS無變化。

2 不良反應(yīng) 22例患者均可以評價毒副反應(yīng)。本研究中無化療相關(guān)死亡病例,主要毒副反應(yīng)為骨髓抑制和消化道反應(yīng),均為 1～ 2級的毒性,3例輕度 ST段下移,未出現(xiàn)明顯心功能不良反應(yīng),見附表。

附表 22例晚期轉(zhuǎn)移性頭頸部癌患者恩度聯(lián)合化療的不良反應(yīng)

討 論

頭頸部惡性腫瘤占全身腫瘤的 6%～7%,每年全球新發(fā)病例約 500萬,2/3為晚期病例[2]。手術(shù)和(或)放射治療一直是治療頭頸部腫瘤的主要手段,但對于晚期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性頭頸部腫瘤,化療卻是改善患者生活質(zhì)量,延長生存時間的主要治療手段。但由于頭頸部腫瘤對化療藥物的敏感性甚差,雖然近年來靶向治療取得了較多成功的經(jīng)驗(yàn),其中吉非替尼和厄洛替尼單藥治療化療后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的頭頸部惡性腫瘤總有效率4%～ 10.6%,偶有患者達(dá) CR[3,4]。 西妥昔單抗單藥治療轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的頭頸部惡性腫瘤的總有效率 13%[5]。薈萃分析顯示,對于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者,其中位生存期僅為 3～ 4個月。這充分顯示該疾病的惡性程度以及探索新的治療方法的緊迫性[6]。本研究中,恩度聯(lián)合卡培他濱或替吉奧單藥化療取得 9.09%的有效率,與靶向治療相近,而中位 T TP 10個月,中位生存期 16個月,較文獻(xiàn)報道延長,可能與病例數(shù)少有關(guān),但卻為晚期頭頸部癌的解救治療提供了新的思路。

Folkman[7]教授提出腫瘤生長依賴于新生血管形成的觀點(diǎn)奠定了抑制腫瘤生長的理論基礎(chǔ)。1997年Folkman實(shí)驗(yàn)室的 O'Reilly等[8]發(fā)現(xiàn)并鑒定了血管內(nèi)皮抑素,證明它是一種內(nèi)源性血管形成抑制因子,通過抑制腫瘤新生血管從而達(dá)到控制腫瘤生長目的,具有廣譜抗腫瘤作用,且沒有明顯毒性反應(yīng)。針對頭頸部腫瘤,Wilson等[9]報道血管內(nèi)皮抑素可以直接影響人頭頸部鱗癌細(xì)胞在侵襲過程中的功能,明顯抑制其侵襲和轉(zhuǎn)移。同時 Fukumoto等[10]通過對腫瘤移植裸鼠模型瘤體內(nèi)注射人工合成表達(dá)血管內(nèi)皮抑素基因的重組腺病毒,發(fā)現(xiàn)其可有效抑制種植于裸鼠腹腔及舌組織的人口腔鱗癌細(xì)胞 SQUU-B的生長,同時還可抑制淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶。我國姚鴻超等[11]建立人喉癌 Hep-II細(xì)胞株裸鼠皮下接種模型,觀察血管內(nèi)皮抑素抑制腫瘤生長情況,結(jié)果發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組與對照組之間,差異顯著,抑瘤率達(dá) 45.9%。病理學(xué)檢查及電鏡觀察表明,實(shí)驗(yàn)組應(yīng)用內(nèi)皮抑素治療腫瘤生長受到抑制,細(xì)胞分裂少見,可見腫瘤細(xì)胞的壞死凋亡,新生血管明顯減少。因此血管內(nèi)皮抑素可顯著抑制人頭頸部癌的生長和發(fā)展,奠定了血管內(nèi)皮抑素用于治療頭頸部癌的理論依據(jù)。

恩度[12]是中國學(xué)者自主創(chuàng)新研發(fā)的一種新型人血管內(nèi)皮抑素,它是在 Endostatin母體上添加了 9個氨基酸,純度遠(yuǎn)高國外同類產(chǎn)品,屬于人源化蛋白,不會誘導(dǎo)自身抗體產(chǎn)生。具有穩(wěn)定性提高,半衰期延長,生物活性增加等優(yōu)點(diǎn)。由于新生血管內(nèi)皮細(xì)胞遺傳性狀穩(wěn)定,很少變異,因此恩度以血管內(nèi)皮細(xì)胞為靶點(diǎn)治療腫瘤效果穩(wěn)定,可特異性的作用于腫瘤新生血管內(nèi)皮細(xì)胞,抑制腫瘤生長。其與化療聯(lián)合應(yīng)用,具有明顯的協(xié)同作用,能夠顯著提高化療效果卻不明顯增加毒性反應(yīng),目前在我國的腫瘤臨床實(shí)踐指南中,已經(jīng)將恩度聯(lián)合 NP方案推薦為治療晚期 NSCLC的一線(標(biāo)準(zhǔn))方案。但恩度聯(lián)合放化療治療頭頸部癌的臨床研究甚少,本組 22例均為晚期轉(zhuǎn)移性頭頸部癌患者,病人既往均接受過手術(shù)和(或)放療及多種方案化療,這些病人對化療比較抗拒,且耐受性變差。為不增加患者治療相關(guān)性不良反應(yīng),提高晚期腫瘤患者的生活質(zhì)量,我們試探性的應(yīng)用恩度聯(lián)合毒副反應(yīng)較小的卡培他濱或替吉奧進(jìn)行治療,本組研究中,疾病控制率 72.7%,QOL改善率 86.3%,中位 T TP達(dá) 10個月,中位生存期 16個月,有研究報道西妥昔單抗聯(lián)合 PF方案一線治療轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的頭頸部癌的中位生存期為 10.1個月[13],本研究和國外的治療效果比較,療效有所提高,可能與病例數(shù)少有關(guān),但本組研究中患者的生活質(zhì)量明顯提高,且毒副反應(yīng)輕微,耐受性良好,不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為輕度乏力,納差及 I～I(xiàn)I度的血液學(xué)毒性,未出現(xiàn) 3～ 4度不良反應(yīng)。為晚期頭頸部癌患者的治療提供了新的思路,值得進(jìn)一步探索。

[1]劉秀峰,秦叔逵,王 琳,等.恩度與化療聯(lián)合治療多種晚期惡性腫瘤的臨床觀察 [J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2007,12(4):241-245.

[2]Agarwala SS.Adjuvant Chemotherapy in head and neck Cancer[J].Hematol Oncol Clin North Am,1999,13(4):743-752.

[3]Cohen EE,Rosen F,Stadler WM,et al.Phase II trial of ZD1839 in recurrentor metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck[J].J Clin Oncol,2003,21(10):1980-1987.

[4]Soulieres D,Senzer NN,Vokes EE,et al.Multicenter phase II study of erlotinib,an oral epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,in patients with recurrent or metastatic squamous cell cancer of the head and neck[J].J Clin Oncol,2004,22(1):77-85.

[5]Baselga J,Trigo JM,Bourhis J,et al.Phase II multicenter study of the antiepidermalgrowth factor receptor monoclonal antibodycetuximab in combination with platinum based chemotherapy in patients with platinum refractory metastatic and/orrecurrent squamous cell carcinoma of the head and neck[J].J Clin Oncol,2005,23(24):5568-5577.

[6]Leon X,Hitt R,Constenla M,et al.A retrospective analysis of the outcome of patients with recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck refractory to a platinum-based chemotherapy[J].Clin Oncol(R Coll Radiol),2005,17(4):418-422.

[7]Folkman J.Tumor angiogenesis:therapeutic implications[J].N Engl J M ED,1971,285(21):1182-1186.

[8]O'Reilly M S,Boehm T,Shing Y,et al.Endostatin:an endogenous inhibitor of angiogenesis and tumor growth[J].Cell,1997,88(2):277-285.

[9]Wilson BF,Morse M A,Pei P,et al.Endostatin inhibits migration and invasion of head and neck squamous cell carcinoma cells[J].Anticancer Res,2003,23(2B):1289-1295.

[10]Fukumoto S,Morifuji M,Katakura Y,et al.Endostatin inhibits lymph node metastasis by a down-regulation of the vascular endothelial growth factor C expression in tumor cells[J].Clin Exp Metastasis,2005,22(1):31-38.

[11]姚鴻超,金德均,孫亞男,等.內(nèi)皮抑素治療人喉癌裸鼠模型的實(shí)驗(yàn)研究 [J].中華耳鼻咽喉科雜志,2004,39(7):394-398.

[12]Sun Y,Wang J,Liu Y,et al.Results of phase III trial of rh-endostatin(YH-16)in advanced non-small cell lung cancer(NSCLC)patients[J].Proc Am Soc Clin Oncol,2005,23(16Suppl):a7138.

[13]Vermorken JB,Mesia R,Rivera F,et al.Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer[J].N Engl J Med,2008,359(11):1116-1127.