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重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療治療晚期頭頸部癌療效觀察

2011-07-06 09:15:00西安市中心醫(yī)院西安710003
陜西醫(yī)學(xué)雜志 2011年10期
關(guān)鍵詞:抑素恩度頭頸部

西安市中心醫(yī)院 (西安 710003)

王 崢 董濟(jì)民 李 民 張曉煒 丁海霞 李 蓉*

重組人血管內(nèi)皮抑素(恩度)是我國學(xué)者自主研發(fā)的一種新型、超廣譜、強(qiáng)效的抗血管生成分子靶向藥物,2005年 9月經(jīng) SFDA批準(zhǔn)上市,主要通過抑制病理性血管生成、抑制腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移而發(fā)揮廣譜的抗腫瘤作用。由于它在腫瘤治療中具有較好的療效和安全性,現(xiàn)已用于多種晚期惡性腫瘤的治療[1],但用于晚期頭頸部腫瘤的治療報道甚少,我科自 2007年 3月至 2010年 3月應(yīng)用血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療晚期頭頸部癌 22例,毒副反應(yīng)小、耐受性較好,現(xiàn)報道如下。

資料與方法

1 一般資料 22例晚期轉(zhuǎn)移性頭頸部癌患者均為經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)檢查確診,曾接受過手術(shù)、放化療等綜合治療,現(xiàn)出現(xiàn)病情進(jìn)展的患者。其中出現(xiàn)肝、肺等內(nèi)臟轉(zhuǎn)移 17例,骨、淋巴結(jié)等非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移 5例。13例為單發(fā)轉(zhuǎn)移,9例為多發(fā)轉(zhuǎn)移。男 17例,女 5例,年齡43~ 78歲,中位年齡 61歲。全組患者體力狀況評分KPS≥ 60分,預(yù)計生存期> 3個月,均至少有 1處可測量病灶。入組患者治療前均曾接受過多種方案化療,包括 PF方案、含紫杉醇方案、吉西他濱方案、西妥昔單抗聯(lián)合化療及吉非替尼、厄洛替尼等,但既往都未使用過恩度及卡培他濱或替吉奧。近 1個月都未接受過化療。血常規(guī)、肝腎功能及心電圖檢查結(jié)果基本正常。

2 治療方法 22例患者均采用恩度聯(lián)合化療治療,恩度(山東煙臺先聲麥得津生物工程有限公司生產(chǎn),國藥準(zhǔn)字$20050088),劑量為 12~ 15mg/d,加入生理鹽水 250ml中,緩慢靜脈滴注 3~ 4h,d1~ d14;卡培他濱 1500~ 2000mg/(m2? d),d1~ d14或替吉奧膠囊 120mg/d,d1~d14口服,21d為 1周期。 2周期后評價療效,對于穩(wěn)定和有效者繼續(xù)應(yīng)用該方案治療 2~ 4個周期。

3 療效及毒性評價標(biāo)準(zhǔn) 對于近期客觀療效按RECIST 1.0標(biāo)準(zhǔn),分為完全緩解 (CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定 (SD)和疾病進(jìn)展 (PD)。以 CR+PR計算有效率(RR)、以 CR+PR+SD計算疾病控制率 (DCR)。生活質(zhì)量 (QOL)參考 Karnofsky評分(KPS)的變化,治療后 KPS增加≥10分為 QOL改善,KPS無變化為QOL穩(wěn)定,KPS減少≥10分為 QOL降低。疾病進(jìn)展時間(TT P)為化療開始到腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展時間。生存期(OS)為化療開始到死亡或末次隨訪時間。對于藥物毒性反應(yīng)按照 NCI CTC 3.0版的分級標(biāo)準(zhǔn)分 0~ 4級。

4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用 SPSS11.0統(tǒng)計軟件,Log rank法進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)。各項(xiàng)計數(shù)資料采用i2檢驗(yàn),以 P≤0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1 療效及影響因素 22例患者均至少完成 2個周期化療,故均可評價療效,其中 10例完成 6個周期化療,中位化療周期數(shù) 4個周期,應(yīng)用卡培他濱 14例、替吉奧 8例。臨床療效評價 CR 0例,PR 2例,SD 14例,PD 6例;RR為 9.09%;DCR為 72.7%。隨訪截止2010年 12月,失訪 4例,隨訪率 81%,12例患者尚生存。全組患者中位 T TP為 10月,中位生存時間 16月,卡培他濱組和替吉奧組間無統(tǒng)計學(xué)差異。全組 22例患者,生活質(zhì)量評價 19例有不同程度的改善,其中 16例患者 KPS增加≥20分,3例 KPS增加≥10分,3例患者 KPS無變化。

2 不良反應(yīng) 22例患者均可以評價毒副反應(yīng)。本研究中無化療相關(guān)死亡病例,主要毒副反應(yīng)為骨髓抑制和消化道反應(yīng),均為 1~ 2級的毒性,3例輕度 ST段下移,未出現(xiàn)明顯心功能不良反應(yīng),見附表。

附表 22例晚期轉(zhuǎn)移性頭頸部癌患者恩度聯(lián)合化療的不良反應(yīng)

討 論

頭頸部惡性腫瘤占全身腫瘤的 6%~7%,每年全球新發(fā)病例約 500萬,2/3為晚期病例[2]。手術(shù)和(或)放射治療一直是治療頭頸部腫瘤的主要手段,但對于晚期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性頭頸部腫瘤,化療卻是改善患者生活質(zhì)量,延長生存時間的主要治療手段。但由于頭頸部腫瘤對化療藥物的敏感性甚差,雖然近年來靶向治療取得了較多成功的經(jīng)驗(yàn),其中吉非替尼和厄洛替尼單藥治療化療后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的頭頸部惡性腫瘤總有效率4%~ 10.6%,偶有患者達(dá) CR[3,4]。 西妥昔單抗單藥治療轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的頭頸部惡性腫瘤的總有效率 13%[5]。薈萃分析顯示,對于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者,其中位生存期僅為 3~ 4個月。這充分顯示該疾病的惡性程度以及探索新的治療方法的緊迫性[6]。本研究中,恩度聯(lián)合卡培他濱或替吉奧單藥化療取得 9.09%的有效率,與靶向治療相近,而中位 T TP 10個月,中位生存期 16個月,較文獻(xiàn)報道延長,可能與病例數(shù)少有關(guān),但卻為晚期頭頸部癌的解救治療提供了新的思路。

Folkman[7]教授提出腫瘤生長依賴于新生血管形成的觀點(diǎn)奠定了抑制腫瘤生長的理論基礎(chǔ)。1997年Folkman實(shí)驗(yàn)室的 O'Reilly等[8]發(fā)現(xiàn)并鑒定了血管內(nèi)皮抑素,證明它是一種內(nèi)源性血管形成抑制因子,通過抑制腫瘤新生血管從而達(dá)到控制腫瘤生長目的,具有廣譜抗腫瘤作用,且沒有明顯毒性反應(yīng)。針對頭頸部腫瘤,Wilson等[9]報道血管內(nèi)皮抑素可以直接影響人頭頸部鱗癌細(xì)胞在侵襲過程中的功能,明顯抑制其侵襲和轉(zhuǎn)移。同時 Fukumoto等[10]通過對腫瘤移植裸鼠模型瘤體內(nèi)注射人工合成表達(dá)血管內(nèi)皮抑素基因的重組腺病毒,發(fā)現(xiàn)其可有效抑制種植于裸鼠腹腔及舌組織的人口腔鱗癌細(xì)胞 SQUU-B的生長,同時還可抑制淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶。我國姚鴻超等[11]建立人喉癌 Hep-II細(xì)胞株裸鼠皮下接種模型,觀察血管內(nèi)皮抑素抑制腫瘤生長情況,結(jié)果發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組與對照組之間,差異顯著,抑瘤率達(dá) 45.9%。病理學(xué)檢查及電鏡觀察表明,實(shí)驗(yàn)組應(yīng)用內(nèi)皮抑素治療腫瘤生長受到抑制,細(xì)胞分裂少見,可見腫瘤細(xì)胞的壞死凋亡,新生血管明顯減少。因此血管內(nèi)皮抑素可顯著抑制人頭頸部癌的生長和發(fā)展,奠定了血管內(nèi)皮抑素用于治療頭頸部癌的理論依據(jù)。

恩度[12]是中國學(xué)者自主創(chuàng)新研發(fā)的一種新型人血管內(nèi)皮抑素,它是在 Endostatin母體上添加了 9個氨基酸,純度遠(yuǎn)高國外同類產(chǎn)品,屬于人源化蛋白,不會誘導(dǎo)自身抗體產(chǎn)生。具有穩(wěn)定性提高,半衰期延長,生物活性增加等優(yōu)點(diǎn)。由于新生血管內(nèi)皮細(xì)胞遺傳性狀穩(wěn)定,很少變異,因此恩度以血管內(nèi)皮細(xì)胞為靶點(diǎn)治療腫瘤效果穩(wěn)定,可特異性的作用于腫瘤新生血管內(nèi)皮細(xì)胞,抑制腫瘤生長。其與化療聯(lián)合應(yīng)用,具有明顯的協(xié)同作用,能夠顯著提高化療效果卻不明顯增加毒性反應(yīng),目前在我國的腫瘤臨床實(shí)踐指南中,已經(jīng)將恩度聯(lián)合 NP方案推薦為治療晚期 NSCLC的一線(標(biāo)準(zhǔn))方案。但恩度聯(lián)合放化療治療頭頸部癌的臨床研究甚少,本組 22例均為晚期轉(zhuǎn)移性頭頸部癌患者,病人既往均接受過手術(shù)和(或)放療及多種方案化療,這些病人對化療比較抗拒,且耐受性變差。為不增加患者治療相關(guān)性不良反應(yīng),提高晚期腫瘤患者的生活質(zhì)量,我們試探性的應(yīng)用恩度聯(lián)合毒副反應(yīng)較小的卡培他濱或替吉奧進(jìn)行治療,本組研究中,疾病控制率 72.7%,QOL改善率 86.3%,中位 T TP達(dá) 10個月,中位生存期 16個月,有研究報道西妥昔單抗聯(lián)合 PF方案一線治療轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的頭頸部癌的中位生存期為 10.1個月[13],本研究和國外的治療效果比較,療效有所提高,可能與病例數(shù)少有關(guān),但本組研究中患者的生活質(zhì)量明顯提高,且毒副反應(yīng)輕微,耐受性良好,不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為輕度乏力,納差及 I~I(xiàn)I度的血液學(xué)毒性,未出現(xiàn) 3~ 4度不良反應(yīng)。為晚期頭頸部癌患者的治療提供了新的思路,值得進(jìn)一步探索。

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