潘輝林 黃 巖 宋慧勝 何耀武 李 健

多數(shù)腫瘤患者需要進(jìn)行化療，但化療藥物的選擇特異性差，對(duì)腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞均有細(xì)胞毒性，化療誘導(dǎo)的骨髓抑制、肝臟、腎臟毒性，會(huì)影響到治療效果和患者的生活質(zhì)量。氨磷汀(Amifostine，化學(xué)代號(hào)：WR-2721)為 1種 有機(jī)硫代磷酸鹽化合物，是目前國際上認(rèn)可的廣譜細(xì)胞保護(hù)劑，對(duì)正常組織具有很強(qiáng)的放療、化療保護(hù)作用[1]。我院自2010年1月至2010年12月對(duì)30例惡性腫瘤患者在化療前應(yīng)用氨磷汀，取得了較好的臨床療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

病例選自2010年1月至2010年12月在我院經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)檢查確診，有化療適應(yīng)證的惡性腫瘤患者60例，年齡35～75歲，其中非小細(xì)胞肺癌28例，乳腺癌18例，鼻咽癌14例。所有患者治療前行血常規(guī)、肝腎功能、心電圖、CT/MRI及全身骨ECT和腹、盆腔B超等檢查，既往無放療、化療史，預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥6個(gè)月，3個(gè)月內(nèi)體重下降≤5%，Karnofsky評(píng)分(卡氏評(píng)分)≥70分，無血液系統(tǒng)疾病，血常規(guī)正常，心、肝、腎等主要臟器功能均正?；蜉p微異常。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬簽字同意后才進(jìn)行，60例患者采取隨機(jī)雙盲法分為治療組、對(duì)照組各30例。治療組男性16例，女性14例，平均年齡(53.4±7.40)歲，病程(1.24±0.23)年；Karnofsky評(píng)分：(78.9±5.9)分；腫瘤類型：肺癌15例、乳腺癌9例、鼻咽癌6例。對(duì)照組30例，其中男性17例，女性13例，平均年齡(54.1±7.50)歲，病程(1.32±0.26)年；Karnofsky評(píng)分：(79.1±6.1)分；腫瘤類型：肺癌13例、乳腺癌9例、鼻咽癌8例。兩組患者在年齡、性別、病程、KPS評(píng)分、腫瘤類型等臨床資料上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

對(duì)照組給予常規(guī)化療方案；治療組在接受常規(guī)化療的基礎(chǔ)上，在化療前加予氨磷汀靜脈點(diǎn)滴?；煼桨覆捎谩岸辔魉?順鉑”、“多西他賽+表阿霉素”等方案。21天為 1個(gè)周期，2個(gè)周期后評(píng)價(jià)效果。若化療過程中，患者出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ級(jí)骨髓抑制，肝、腎功能輕度異常等，而病情需繼續(xù)化療時(shí)，要加強(qiáng)對(duì)癥及支持治療；若病情進(jìn)展或因毒性不能耐受則中止治療。

氨磷汀用法：氨磷汀為大連美羅大藥廠產(chǎn)品，(商品名：阿米福汀，規(guī)格：0.4g/瓶)，使用起始劑量為：500 mg/m2，溶于0.9%生理鹽水50 ml中,在化療前30 min靜脈滴注，15 min滴完。為防止出現(xiàn)一過性低血壓反應(yīng)，在靜脈補(bǔ)充液體 1000 ml后再使用氨磷汀，囑患者輸液過程中平臥，并監(jiān)測(cè)血壓。

1.3 觀察指標(biāo)

患者治療前均行血常規(guī)、肝腎功能、心電圖、CT/MRI及全身骨ECT和腹、盆腔B超等檢查，化療后每周檢查血常規(guī)、肝功能和腎功能一次，治療結(jié)束后再根據(jù)病情復(fù)查上述檢查。主要觀察2組患者治療前、后的骨髓抑制、肝臟毒性、腎臟毒性等情況。

1.4 不良反應(yīng)

根據(jù)WHO抗腫瘤藥物不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[2]，將化療毒副作用分為0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 化療的主要不良反應(yīng)

治療組骨髓抑制以Ⅰ、Ⅱ級(jí)為主，總發(fā)生率70.0%，未出現(xiàn)Ⅲ級(jí)以上骨髓抑制；對(duì)照組骨髓抑制以Ⅱ、Ⅲ級(jí)為主，總發(fā)生率達(dá)96.7%。氨磷汀對(duì)化療所致的骨髓抑制具有保護(hù)作用，與對(duì)照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。兩組肝、腎毒性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 化療不良反應(yīng)情況(例，%)

2.2 其他的不良反應(yīng)

治療組、對(duì)照組輕度惡心嘔吐發(fā)生率分別為43.3%、40.0%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療組有2例患者出現(xiàn)一過性的血壓下降，平臥休息后癥狀緩解。2組均無病例中途退出本研究。

3 討論

化療在惡性腫瘤治療中發(fā)揮了重要作用，但殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)機(jī)體多種組織器官也產(chǎn)生損傷?；熣T導(dǎo)的不良反應(yīng)，如骨髓抑制、肝臟毒性、腎臟毒性及免疫功能低下等，不僅嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，還限制了抗腫瘤藥物的劑量，影響了療效。氨磷汀是美國FDA批準(zhǔn)上市的第1個(gè)泛細(xì)胞保護(hù)劑(pen cytoprotective agent)，又稱WR-2721[3]。它是1種親核性含硫的前體藥物，通過膜堿性磷酸酯酶(ALP)作用脫磷酸成為有活性的代謝產(chǎn)物WR-1065而起作用，其作用機(jī)制是：①清除放療、化療中產(chǎn)生的自由基；②自由巰基直接與烷化劑、鉑類化療藥物的活化代謝產(chǎn)物結(jié)合，從而解毒；③可松解拓?fù)洚悩?gòu)酶引起的DNA超螺旋結(jié)構(gòu)；④與DNA核蛋白質(zhì)結(jié)合后，改變了染色質(zhì)核小體間的結(jié)構(gòu)，而不宜被降解。WR-2721轉(zhuǎn)化為WR-1065需要堿性磷酸酶，而正常組織中堿性磷酸酶比腫瘤細(xì)胞高275倍，因此，WR-2721進(jìn)入機(jī)體后很快被正常組織吸收、積蓄，從而轉(zhuǎn)化為WR-1065，對(duì)正常組織起保護(hù)作用；而腫瘤組織則不吸收WR-2721，故不保護(hù)腫瘤細(xì)胞。氨磷汀的分布、清除半衰期極短，分別為<1 min及<8.8 min，90%的藥物在6 min內(nèi)從血漿中清除。上述特點(diǎn)決定了氨磷汀的攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)、轉(zhuǎn)化、發(fā)揮作用主要在正常組織中，腫瘤組織攝取極微，不同的給藥方式皆然[4，5]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明氨磷汀及其代謝產(chǎn)物在正常組織中的濃度較在腫瘤組織中的濃度高100倍[6]，既保護(hù)了患者的正常組織，又不影響放化療的抗腫瘤作用，明顯改善了放化療患者的耐受性，提高了患者的生活質(zhì)量。有些學(xué)者[7～9]研究證實(shí)小細(xì)胞肺癌、乳腺癌等腫瘤患者在接受化療過程中，預(yù)防性使用氨磷汀可顯著性地減少化療藥物所引起的腎毒性、骨髓毒性，對(duì)耳毒性、黏膜毒性、食管炎、心臟毒性、肝臟毒性、神經(jīng)毒性和放療引起的黏膜炎、口腔干燥綜合征也有保護(hù)作用，并且不影響放化療的療效。

本研究在非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、鼻咽癌患者化療前使用氨磷汀，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：化療前應(yīng)用氨磷汀與不用氨磷汀出現(xiàn)骨髓抑制的差異有顯著性(P<0.01)，可見化療前應(yīng)用氨磷汀對(duì)骨髓功能具有明顯保護(hù)作用?；熀髢山M患者肝臟、腎臟毒性不明顯，且差異無顯著性(P>0.05)，其原因可能是：目前所觀察的病例數(shù)尚少，療程較短。此外，本研究未觀察到氨磷汀嚴(yán)重的毒副作用，一方面可能研究的病例數(shù)較少；另一方面因氨磷汀與化療聯(lián)用，給予止吐、補(bǔ)液等對(duì)癥治療，并做好相關(guān)預(yù)防措施(囑患者輸液過程中平臥并監(jiān)測(cè)血壓)，抵消了氨磷汀的常見副反應(yīng)如惡心、嘔吐、低血壓等。

綜上所述，氨磷汀可以降低化療患者骨髓抑制的發(fā)生率，對(duì)患者具有保護(hù)作用，在預(yù)防腫瘤化療不良反應(yīng)方面有著廣泛的應(yīng)用前景。由于本研究的病例較少，觀察、隨訪時(shí)間短，對(duì)其與化療結(jié)合療效的評(píng)價(jià)有待進(jìn)一步探討。

[1] 黃成垠，陳寶安，李翠萍，等.氨磷汀與峰齡多糖對(duì)人外周血粒-巨噬祖細(xì)胞的化療保護(hù)作用〔J〕.實(shí)用癌癥雜志，2004，19(2)：130.

[2] 孫 燕.抗腫瘤藥物的療效評(píng)價(jià)〔M〕.實(shí)用腫瘤內(nèi)科學(xué)〔M〕.北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：29.

[3] Illiano A，Barletta E，De Marino Y，et al.New triplet the chmotherapy combination with carboplation with paclitaxel and gemcitabine plus amifostine support in advanced non small cell lung cancer：a phaseⅡ study〔J〕.Anticancer Res，2000，20(50c)：3999.

[4] 高紅軍，胡小電，楊武威，等.順鉑為主聯(lián)合化療中氨磷汀對(duì)腎臟的保護(hù)作用〔J〕.中國新藥雜志,2004,3(4):20.

[5] Mohr P,Makki A,Breibbart E,et al.Combined treatment of stage Ⅳ melanoma patients with amifostine and fotemustine-a pilot study〔J〕.Melanoma Res,1998,8(2):166.

[6] Koukourakle MI.Amifostine in clinical oncology：current use and future applications〔J〕.Anticancer Drugs,2002,13(3):181.

[7] Garces YI,Okuno SH,Schild SE,et al.A phase I North Central Treatment Group Trial-N9923 of escalating doses of twice-daily thoracic radiation therapy with alternating chemotherapy in limited-stage small lung cancer(LSCLC)〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2007,67(4):995.

[8] Catino A,Crucitta E,Latorre A,et al.Amifostine as chemoprotectant in metastatic breast cancer patients treated with doxorubicin〔J〕.Oncol Rep,2003,10(1):163.

[9] Hussain AE,Blakley BW,Nicolas M,et al.Assessment of the protective effects of amifostine against cisplatin-induced toxicity〔J〕.J Otolaryngol,2003,32(5):294.