謝曉梅 梁勇

高膽紅素血癥新生兒神經(jīng)行為評估與聽覺功能分析

謝曉梅1梁勇1

目的 探討高膽紅素血癥對新生兒神經(jīng)行為與聽覺功能的影響。方法 對54例高膽紅素血癥新生兒（患兒組）及15例正常新生兒（正常組）進行神經(jīng)行為評估（NBNA）、畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射（DPOAE）及聽性腦干反應(yīng)（ABR）檢查，再按NBNA評分結(jié)果將患兒組分為＜35分與≥35分兩組，分別與正常組比較。結(jié)果 ①54例患兒平均NBNA評分為35.11±1.50分，顯著低于正常兒（≥37分）（P＜0.001），其中，＜35分組18例（平均33.5± 0.99分）、≥35分組36例（平均35.92±0.97分），且NBNA評分與非生物聽定向反應(yīng)得分成正相關(guān)（r＝0.569）。②＜35分組及≥35分組ABR波Ⅴ潛伏期、Ⅲ－Ⅴ及Ⅰ－Ⅴ波間期較對照組顯著延長（P＜0.05），但＜35分組與≥35分組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；三組間DPOAE通過率及各頻率振幅差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。③12例患兒首次評估一周后再次行NBNA評估，得分顯著增加（P＜0.05），19例42天后復(fù)查ABR，除反應(yīng)閾和Ⅰ－Ⅲ波間期與首次檢測結(jié)果無明顯差異外，其他各波潛伏期及波間期均明顯縮短（P＜0.05），DPOAE無明顯改變（P＞0.05）。結(jié)論 高膽紅素血癥對新生兒神經(jīng)系統(tǒng)尤其是聽覺系統(tǒng)有損傷，可直接影響NBNA評分及ABR結(jié)果。NBNA與ABR聯(lián)合應(yīng)用，更有利于全面了解患兒病情，尤其是聽覺系統(tǒng)受累情況。

高膽紅素血癥； 新生兒神經(jīng)行為評估； 聽性腦干反應(yīng)； 畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射

高膽紅素血癥是新生兒科常見病，在新生兒科住院患兒中占首位，高達(dá)30%～50%［1］。高膽紅素血癥是導(dǎo)致新生兒聽力受損的最重要危險因素，有研究報道，高膽紅素血癥患兒聽覺系統(tǒng)異常率高達(dá)28%，而且外周及中樞聽覺系統(tǒng)均可受損，中樞聽覺系統(tǒng)受損的概率高達(dá)18%，外周達(dá)16%［2］。小兒聽神經(jīng)病或聽覺功能障礙中有約70%以上與高膽紅素血癥有關(guān)［3，4］，而低濃度的高膽紅素血癥就能引起患兒神經(jīng)行為的改變，嚴(yán)重時可致核黃疸［5］。新生兒神經(jīng)行為評估（neonatal behavioral neurological assessment，NBNA）能較好的發(fā)現(xiàn)新生兒腦功能的早期異常，是觀察新生兒行為能力的指標(biāo)，且其預(yù)測預(yù)后的敏感性和特異性高［6］，能夠發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)神經(jīng)反射檢查難以發(fā)現(xiàn)的中樞異常。NBNA評估包括20項，其中非生物聽定向反應(yīng)與聽力直接有關(guān)，因此本研究擬通過分析高膽紅素血癥患兒ABR、DPOAE檢測結(jié)果和NBNA評估得分，探討高膽紅素血癥對新生兒神經(jīng)系統(tǒng)尤其是聽覺系統(tǒng)的影響。

1 對象與方法

1.1 對象 研究對象為南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院新生兒科2009年7月至2010年1月收治的54例高膽紅素血癥新生兒（患兒組），女22人，男32人，平均日齡為8.94±5.91天（3～39天），均符合新生兒高膽紅素血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)。入選標(biāo)準(zhǔn)：胎齡37～42周（平均38.6＋3±1.11周），出生體重2 500～4 000 g（平均3 300.0±386.47 g），1 min Apgar評分≥8分（平均9.17±0.50分）；母親無妊娠及分娩并發(fā)癥；無先天性神經(jīng)系統(tǒng)及耳疾患，未使用耳毒性藥物，無特殊家族史；均經(jīng)過聲導(dǎo)抗測試排除中耳病變；血清膽紅素濃度≥220μmol／L，平均363.84± 92.28μmol／L，病因主要有ABO溶血癥、新生兒感染、頭顱血腫、母乳性黃疸、G－6－PD缺乏及其他不能明確的病因等。同時隨機選取同期出生的足月順產(chǎn)、出生體重和阿氏評分正常的無高危因素和明顯黃疸的15例（女7人，男8人）新生兒為對照組。

1.2 方法 患兒組均在入院后7天內(nèi)（黃疸急性期）行NBNA評估、ABR及DPOAE檢查，一周后行NBNA復(fù)評，并于生后42天復(fù)查ABR及DPOAE。在符合GB／T16403（1996）標(biāo)準(zhǔn)的隔聲電屏蔽室中進行，測試儀器為美國Intelligent Hearing systems公司生產(chǎn)的Smart OAE耳聲發(fā)射儀和Smart EP誘發(fā)電位儀，均于受試兒熟睡后進行測試，檢查前清理外耳道殘留物。①ABR以click聲為刺激聲，帶通濾波100～3 000 Hz，觀察時間為20 ms，疊加次數(shù)1 024次，以30 d B SPL為最低刺激強度，每次遞加10 d B，直到波V出現(xiàn)為止，以波V出現(xiàn)的最低刺激強度為反應(yīng)閾，高于40 dB SPL未引出波V則認(rèn)為聽力異常，同時觀察聲強為80 dB SPL時各波潛伏期及波間期。②DPOAE選用2個不等強度的初始純音信號f1和f2（L1＝65 d B SPL，L2＝55 dB SPL，f2／f1＝1.2），共取0.5、0.7、1、1.4、2、3、4、6、8 k Hz 9個頻率，以反應(yīng)幅值高于本底噪聲3 dB、9個頻率中至少通過6個為DPOAE通過。③NBNA評估由新生兒科專業(yè)人員評定，其基本項目共20項，分5個部分：行為能力（共6項，包括對光習(xí)慣形成、對聲習(xí)慣形成、對格格聲反應(yīng)即非生物聽定向反應(yīng)、對說話的臉反應(yīng)即生物視聽定向反應(yīng)、對紅球反應(yīng)即非生物視定向反應(yīng)、對安慰的反應(yīng)）、被動肌力（共4項，包括圍巾征、前臂彈回、腘窩角、下肢彈回）、主動肌張力（共4項，包括頭豎立、手握持、牽拉反應(yīng)、支持反應(yīng)）、原始反射（共3項，包括踏步或放置、擁抱反射、吸吮反射）和一般評價（共3項，包括覺醒度、哭、活動度）。每項評分分為三級：0分、1分、2分，滿分為40分。判斷標(biāo)準(zhǔn)：評分＜35分提示有腦損傷的可能，正常兒評分≥37分［5］。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 研究結(jié)果采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計處理。因正常兒評分≥37分，以37分為總體均數(shù)值，患兒組得分與正常組比較采用單樣本t檢驗（因為對照組未進行NBNA評估，無相關(guān)數(shù)據(jù)）。NBNA得分與非生物聽定向反應(yīng)得分的關(guān)系采用Spearman相關(guān)分析，ABR波潛伏期、波間期、DPOAE各頻率振幅是否有統(tǒng)計學(xué)差異采用one－way ANOVA檢驗，有統(tǒng)計學(xué)意義者進一步多重比較，方差齊性檢驗提示方差齊者用LSD法，方差不齊者用Dunnett’T3法；ABR反應(yīng)閾正常率、DPOAE通過率等用卡方檢驗。復(fù)查前后結(jié)果采用配對t檢驗。

2 結(jié)果

2.1 NBNA評分結(jié)果 對照組未進行NBNA評定，患兒組平均NBNA評分35.11±1.50分，非生物聽定向平均得分0.61±0.60分，其中，18例NBNA評分結(jié)果低于35分（＜35分組），平均33.5± 0.99分，占33.33%（18／54），非生物聽定向得分平均0.22±0.43分；余36例NBNA評分均≥35分（≥35分組），平均為35.92±0.97分，非生物聽定向平均得分0.81±0.58分?；純航M平均NBNA得分較正常兒得分（37分）［5］要顯著偏低（t＝－0.925 0，P＜0.001）。失分項目主要在非生物聽定向反應(yīng)（54例共失75分），其次是生物視聽定向反應(yīng)（共失68分）、非生物視定向反應(yīng)（共失55分）、頭豎立（共失46分）。NBNA得分與非生物聽定向反應(yīng)得分呈顯著正相關(guān)（P＜0.001），且相關(guān)關(guān)系密切（r＝0.569）。每例患兒非生物聽定向反應(yīng)得分及NBNA評分結(jié)果與ABR各波潛伏期及波間期無顯著相關(guān)性（P＞0.05）。12例患兒于首次評估后一周進行了NBNA復(fù)評，兩次得分結(jié)果分別為34.58± 1.93分及36.92±1.24分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t＝－6.205，P＜0.001），即高膽紅素血癥患兒經(jīng)治療后神經(jīng)行為評分可明顯提高。

2.2 ABR結(jié)果 患兒組中18例（36耳）＜35分組中4耳（11.11%）ABR反應(yīng)閾提高（2例雙耳，其中1例雙耳100 dB SPL未引出波形），36例（72耳）≥35分組中5耳（6.94%）反應(yīng)閾提高（1例單耳，2例雙耳100 d B SPL均未引出ABR波形），兩組異常率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝0.136，P＝0.712），即評分低并不表示反應(yīng)閾異常率就高。對照組ABR反應(yīng)閾均正常。各組ABR波Ⅴ潛伏期及Ⅲ－Ⅴ、Ⅰ－Ⅴ波間期表1，可見對照組與其他兩組波Ⅴ波潛伏期、Ⅲ－Ⅴ、Ⅰ－Ⅴ波間期差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但患兒組兩組間ABR各波潛伏期及波間期差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。54例患兒中19例42天齡復(fù)查ABR，見表2，其中1例初查時雙耳未引出ABR，復(fù)查時反應(yīng)閾恢復(fù)至60 d B SPL。

表1 各組間ABR各波潛伏期及波間期比較（ms，ˉx±s）

表2 19例高膽紅素血癥患兒兩次ABR各波潛伏期及波間期比較（ms，ˉx±s）

2.3 DPOAE結(jié)果 患兒組中35例進行了DPOAE檢查，其中，＜35分組13例，3耳未通過（1例單耳，1例雙耳）；≥35分組22例，6耳未通過（1例雙耳，4例單耳）。對照組中也有2例單耳未通過但復(fù)查時均通過，其余均為通過。不同NBNA評分患兒組間DPOAE通過率無明顯差異（χ2＝0.960，P＝0.619），各頻率振幅也無明顯差異（P＞0.05），即NBNA得分高低不能反映其DPAOE通過與否。對照組與患兒組DPOAE通過率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝0.311，P＝0.577），患兒組中14例進行了DPOAE復(fù)查，有2例單耳未過者42天復(fù)查均通過，1例雙耳未通過者雙耳ABR未引出，NBNA評分為36分，非生物聽定向反應(yīng)得分為0分，復(fù)查時雙耳DPOAE仍未通過，但雙耳ABR反應(yīng)閾降低至60 dB SPL，NBNA復(fù)評分為38分，但非生物聽定向反應(yīng)得分仍為0分。兩次檢查DPOAE通過率無明顯差異（χ2＝0.187，P＝0.666）。各頻率振幅也無明顯差異（P＞0.05）。

3 討論

國內(nèi)外研究認(rèn)為膽紅素對神經(jīng)元的毒性機制主要分為三個步驟：聚集、結(jié)合、沉積，其中聚集、結(jié)合兩個階段對神經(jīng)元的損傷是可逆的，臨床可不表現(xiàn)出癥狀，稱為新生兒亞臨床型膽紅素神經(jīng)中毒癥或新生兒膽紅素腦病，而到了沉積階段時，病變已不可逆，臨床出現(xiàn)典型的神經(jīng)功能異常癥狀即核黃疸，多留有后遺癥［5］。

NBNA是對新生兒神經(jīng)調(diào)節(jié)狀態(tài)及其調(diào)節(jié)穩(wěn)定性的評估，在高膽紅素血癥致輕微腦功能損害時，其神經(jīng)節(jié)能力下降［6］。一般正常新生兒NBNA評分97%高于37分［7，8］，而本研究中患兒組評分平均35分左右，顯著低于正常，因此高膽紅素血癥明顯影響新生兒的NBNA得分。張亞京等［9］認(rèn)為高膽紅素血癥可影響新生兒神經(jīng)行為能力和智能發(fā)育。本組NBNA評分結(jié)果顯示患兒組主要表現(xiàn)為行為能力和肌張力等得分下降，其中非生物聽定向力下降最明顯，與陳碧琴等［10］的報道一致，其次是生物視聽定向反應(yīng)及非生物視定向反應(yīng)，這與高膽紅素血癥的神經(jīng)毒害性密切相關(guān)。因高膽紅素血癥患兒血清中以未結(jié)合膽紅素濃度上升為主，未結(jié)合膽紅素為脂溶性物質(zhì)，能夠透過血腦屏障進入大腦，其損害的主要機制是使神經(jīng)細(xì)胞突觸膜Na＋－K＋－ATP酶活性降低，Na＋泵功能衰竭，致使細(xì)胞能量代謝水平下降。同時Na＋泵功能衰竭可致使谷氨酸（Glu）等興奮性氨基酸持續(xù)釋放，逆濃度攝取回收減少，造成急性與遲發(fā)性神經(jīng)細(xì)胞的損害；還可致使胞內(nèi)Ca2＋超載，活化蛋白水解酶，使細(xì)胞水腫溶解，凋亡、壞死，從而影響患兒的狀態(tài)變動調(diào)理能力。從文中結(jié)果看NBNA得分與非生物聽定向反應(yīng)得分顯著正相關(guān)，說明高膽紅素血癥對神經(jīng)系統(tǒng)的毒害作用在聽覺系統(tǒng)表現(xiàn)尤為明顯。因此，對高膽紅素血癥患兒NBNA評分低于37分尤其是低于35分時，要高度重視，防止全身器官損害，尤其是聽力的進一步損害及膽紅素腦病的發(fā)生。

Jiang等［2］的研究認(rèn)為高膽紅素血癥對聽覺中樞與外周均可造成損害，文中結(jié)果可見高膽紅素血癥患兒ABR波Ⅲ潛伏期及Ⅲ－Ⅴ、Ⅰ－Ⅴ波間期均較對照組延長，尤其是評分低于35分者，說明高膽紅素血癥患兒聽覺中樞受到了損害。國外學(xué)者［11，12］對Gunn大鼠研究表明螺旋神經(jīng)節(jié)、聽神經(jīng)、耳蝸核是膽紅素易損部位，而耳蝸毛細(xì)胞未發(fā)現(xiàn)明顯異常。袁欣等［13］研究也發(fā)現(xiàn)高膽紅素血癥患兒與對照組耳聲發(fā)射通過率無顯著差異，而ABR通過率卻有顯著差異。文中不同NBNA得分組間以及與對照組間DPOAE通過率均無顯著差異，即不能認(rèn)為NBNA評分低DPAOE通過率就低，說明膽紅素造成的聽損傷部位主要位于蝸后，即聽神經(jīng)及顱內(nèi)的聽覺傳導(dǎo)通路。

從復(fù)查結(jié)果看，高膽紅素血癥患兒治療一周后NBNA得分顯著高于治療前初次評分，所以NBNA是評價高膽紅素血癥影響的敏感指標(biāo)［6］，而且高膽紅素血癥對神經(jīng)行為的影響是可逆的，且恢復(fù)較快；19例患兒42天齡時復(fù)查ABR，除Ⅰ－Ⅲ波間期和反應(yīng)閾無明顯差異外，其他各波潛伏期及波間期均較初次檢查時縮短，其中1例初查時雙耳未引出ABR波形，隨訪6月時反應(yīng)閾恢復(fù)至60 dB SPL。說明ABR檢測高膽紅素血癥對聽覺系統(tǒng)的影響也是比較敏感的［14，15］，高膽紅素血癥對聽覺系統(tǒng)的損害多數(shù)也是可逆的［16，17］。所以只要早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，都有望將高膽紅素血癥的損害減到最低甚至完全康復(fù)。

綜上所述，NBNA評估在評價高膽紅素血癥所致腦功能損害時相當(dāng)敏感，而且資料顯示高膽紅素血癥患兒NBNA評估的改善要先于ABR恢復(fù)正常［10］。因此NBNA評估，尤其是其中的非生物聽定向反應(yīng)等與聽力有關(guān)的評估項目對聽力是否受損能起到一定的提示作用，但因其容易受到主觀因素的影響，確診還需依賴于ABR、DPOAE等客觀聽力檢查，尤其是ABR檢查。若聯(lián)合應(yīng)用NBNA評估與ABR評價高膽紅素血癥對新生兒的影響，則能更全面的了解患兒的病情。

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（2010－12－01收稿）

（本文編輯 周濤）

The Relationship Between Neonatal Behavioral Neurological Assessment and Auditory System Function in Hyperbilirubinemia Newborns

Xie Xiaomei，Liang Yong
（Department of Otorhinolaryngology－Head and Neck Surgery，Nanfang Hospital，Southern Medical University，Guangzhou，510515，China）

Objective To explore the relationship between neonatal behavioral neurological assessment and auditory system function in hyperbilirubinemia newborns.Methods 54 neonates with hyperbilirubinemia and 15 nomal neontes recieved neonatal behavioral neurological assessment（NBNA），auditory brainstem response（ABR）and distortion product otoacoustic emissions（DPOAE）.Then according to the NBNA scores，the subjects were divided into groups with＜35 scores and≥35 scores.The results were then compared with nomal group，and followed up if there are abnomal in the examines.Results There were 18（36 ears）in group with＜35 scores and 36 neonates（72 ears）in the groups with≥35 scores.The neonates with hyperbilirubinemia had significantly lower scores compared with the nomal neonates，and the scores of NBNA showed significantly and closely positive correlation with nonbiological drectional hearing respone.The wave V latencies and III－V，I－V interwave intervals of the ABR were significantly different and prolonged in comparison with the control group（P＜0.05）.However similar results were found between the＜35 scores and≥35 scores groups in all of the parameters of ABR.The inducing rate and amplitude of DPOAE showed no significant difference among the 3 groups（P＞0.05）.During the follow up，the ABR latencies and interwove intervals except for interwove latencyⅠ－Ⅲwere significantly shorter，and had a significantlyhigher NBNA scores.The inducing rate and amplitude of DPOAE also showed no significant difference.Conclusion Hyperbilirubinemia is toxic to the nervous system，especially the auditory system which can directly influence the ABR and NBNA results.The application of the combined NBNA and ABR can be useful to diagnose the neonatal hyperbilirubinemia.

Hyperbilirubinemia； Neonatal behavioral neurological assessment（NBNA）； Auditory brainstem response（ABR）； Distortion product otoacoustic emissions（DPOAE）

10.3969／j.issn.1006－7299.2011.05.006

時間：2011－6－24 11：08

R764.04

A

1006－7299（2011）05－0409－04

1 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（廣州 510515）

謝曉梅，女，江西人，碩士研究生，主要研究方向為臨床耳科學(xué)。

梁勇（Email：yliang＿2006＠126.com）

網(wǎng)絡(luò)出版地址：http：／／www.cnki.net／kcms／detail／42.1391.R.20110624.1108.004.html