徐漢成 陳誠 劉劍君 何廣學

(中國疾病預防控制中心結(jié)核病預防控制中心 北京 102206)

三藥和二藥固定劑量復合劑需求測算方法的初步研究

徐漢成 陳誠 劉劍君 何廣學

(中國疾病預防控制中心結(jié)核病預防控制中心 北京 102206)

目的通過探討結(jié)核病防治中固定劑量復合制劑需求測算方法,為各地進行藥品測算提供參考依據(jù),并為其他疾病進行藥品需求測算提供借鑒>。方法根據(jù)世界衛(wèi)生組織推薦的固定劑量復合制劑的測算原理,獲得符合我國特點的計算公式;通過對484例初治涂陽病人測量體質(zhì)量,并且治療隨訪獲得2個月末未陰轉(zhuǎn)率以及不良反應停藥率以獲得需求測算的參數(shù)>。結(jié)果三藥復合制劑測算量：X×(A30-39×180+A30-39×R×90+A40-49×240+A40-49×R×120+A50×300+A50×R×150)×1.25;鏈霉素累計測算量：X×(22.5+11.25×R)×1.25。二藥復合制劑累計測算量：X×(A30-39×180+A30-39×180+A50×240)×1.25。需要準備的單一制劑的人份數(shù)：X×B×1.25。X：某地區(qū)藥品供應年新涂陽肺結(jié)核病人數(shù),R：2個月末未陰轉(zhuǎn)率,A30-39：30～39 kg病人比例,A40-49：40～49 kg病人比例,A50：大于等于50 kg病人比例。需求測算的參數(shù)：體質(zhì)量構(gòu)成比為南方省份30～39kg體質(zhì)量組為5.88%(2.89%,8.87%),40～49 kg為40.34%(34.1%,46.6%),大于等于50 kg為53.78%(47.5%,60.1%);北方省份30～39 kg體質(zhì)量組為3.7%(1.3%,6.0%),40～49 kg為21.6%(16.5%,26.8%),大于等于50 kg為74.7%(69.3%,80.1%)。2個月末未陰轉(zhuǎn)率為5.5%(3.5%,7.5%)。不良反應停藥率為2.7%(1.3%,4.1%)>。結(jié)論該固定劑量復合制劑的計算原理和計算方法,能夠為國家進行藥品測算提供參考,并且可以為其他疾病的藥品需求測算所借鑒。各地在開展藥品測算時,應當開展小范圍的預試驗,以判斷文中的參數(shù)是否符合本地情況。

結(jié)核,肺/藥物療法;抗結(jié)核藥;固定劑量復合制劑;算法

固定劑量復合制劑具有療效可靠、服用方便、患者依從性好等優(yōu)點[1],1994年世界衛(wèi)生組織推薦各國使用固定劑量復合制劑治療結(jié)核病人[2],中國結(jié)核病防治規(guī)劃準備逐步推行固定劑量復合制劑的使用,大規(guī)模使用固定劑量所涉及到的需求測算需要進行深入的探討。本文通過總結(jié)在部分地區(qū)所開展的固定劑量復合制劑試點研究工作,提出進行固定劑量復合制劑的計算公式并獲得進行測算所需要的部分參數(shù),以便為推廣固定劑量復合制劑推廣,國家和省市結(jié)核病防治機構(gòu)進行藥品測算和供應提供參考。

1 資料和方法

1.1 對象 按照地域南北分布選取福建、廣東、黑龍江、陜西4省共17縣,根據(jù)病人診斷順序入選初治涂陽肺結(jié)核484例。

1.2 研究方法 對于所有患者給予2HRZ(費寧)+2S3/4HR(費安)治療。費寧：體質(zhì)量30～39 kg者1次/d,3片/次;40～49 kg者 1次/d,4片/次;≥50 kg者1次/d,5片/次。鏈霉素(S)：強化期隔日肌肉注射1次。費安：體質(zhì)量＜50 kg者1次/d,1.5片/次;≥50 kg者1次/d,2片/次。所有病人在接受治療前均需測體質(zhì)量,以此獲得各體質(zhì)量組病人構(gòu)成比。治療2個月末對病人進行痰涂片檢查,陽性者延長1個月費寧+S方案,并得到病人2個月末未陰轉(zhuǎn)率。對出現(xiàn)嚴重不良反應停藥,再次恢復治療改用單一制劑藥抗結(jié)核治療,以此獲得病人不良反應停藥比例。

1.3 測算方法 參考世界衛(wèi)生組織推薦的關(guān)于固定劑量復合制劑的測算原理[1]。

1.4 藥品計算公式

1.4.1 藥品測算公式是根據(jù)如下藥品測算原理獲得的。

根據(jù)病人體質(zhì)量分布,針對不同體質(zhì)量組的病人計算不同的藥品需求。

考慮到使用固定劑量復合制劑的病人在治療2個月末痰菌未陰轉(zhuǎn),需要延長1個月的療程,測算出延長時間的藥品需求。

使用固定劑量復合制劑的病人出現(xiàn)嚴重不良反應停藥時,需要儲備一定量單一制劑,根據(jù)實驗研究的不良反應停藥比例,估算單一制劑的儲備量。

為了保證藥品的不間斷供應,在進行藥品需求測算的時候,需要考慮儲備一定量的藥品,以備意外情況的發(fā)生比如結(jié)核病人數(shù)的急速上漲,采購延誤造成的藥品短缺及藥品的損毀等。對國家結(jié)核病規(guī)劃而言,應該規(guī)劃好1年藥品供應量,對于下一級,應當儲備的藥品量應當是滿足藥品采購時間所需的藥量(比如1～3個月)[1]。對于本測算方法,保證一個季度的藥品儲備。

1.5 統(tǒng)計方法 使用卡方檢驗對各省體質(zhì)量構(gòu)成比以及各體質(zhì)量組的2個月末未陰轉(zhuǎn)率進行統(tǒng)計分析,判斷其差異是否有統(tǒng)計學意義,文中所涉及到的參數(shù)均給出了95%可信區(qū)間。

2 結(jié)果

2.1 根據(jù)上述固定劑量復合制劑的測算原理和測算公式,測算結(jié)果 見表1、2、3。

2.1.1 強化期藥品需求 三藥復合制劑測算量：

鏈霉素累計用藥量：X×(22.5+11.25×R)×1.25

2.1.3 公式注釋

需要準備的單一制劑的人份數(shù)：X×B×1.25

*：對于省級至少保證一個季度的藥品儲備量

X：某地區(qū)藥品供應年新涂陽肺結(jié)核病人數(shù)

R：2個月末未陰轉(zhuǎn)率

A30-39：30～39 kg病人比例

表1 強化期3藥復合制劑需求量

表2 強化期鏈霉素需求量

表3 持續(xù)期2藥復合制劑需求量

表4 各省各體質(zhì)量組構(gòu)成比

表5 南方省份體質(zhì)量構(gòu)成比以及95%置信區(qū)間 %

表6 各體質(zhì)量組病人的2個月末未陰轉(zhuǎn)情況

A40-49：40～49 kg病人比例

A50：≥50 kg病人比例

B：不良反應停藥比例

2.2 測算參數(shù) 在進行具體測算的時候需要獲得具體的體質(zhì)量構(gòu)成比、2個月末未陰轉(zhuǎn)率、不良反應停藥比例。

2.2.1 體質(zhì)量構(gòu)成比 根據(jù)實驗結(jié)果,各省各體質(zhì)量組構(gòu)成比見表4。對各省各體質(zhì)量組構(gòu)成比進行卡方檢驗,結(jié)果顯示黑龍江省和陜西省,各體質(zhì)量組構(gòu)成比差異沒有統(tǒng)計學意義,福建省和廣東省各體質(zhì)量組構(gòu)成比差異沒有統(tǒng)計學意義,黑龍江省和陜西省與福建省和廣東省各體質(zhì)量組構(gòu)成比兩兩之間均差異有統(tǒng)計學意義。

根據(jù)上述結(jié)果,將廣東省和福建省數(shù)據(jù)匯總作為南方省份,黑龍江省和陜西省數(shù)據(jù)匯總作為北方省份,分別計算出各體質(zhì)量組的構(gòu)成比,并且給出了95%可信區(qū)間,此即為進行藥品測算時的體質(zhì)量參數(shù)見表5。

2.2.2 2個月末未陰轉(zhuǎn)率 現(xiàn)場試驗共治療隨訪484例新涂陽肺結(jié)核病人,其中2個月末未陰轉(zhuǎn)的病人數(shù)為27例,2個月末未陰轉(zhuǎn)率為5.5%,其2個月未陰轉(zhuǎn)率的95%可信區(qū)間為(3.5%,7.5%),并且通過卡方檢驗各體質(zhì)量組病人的2個月末未陰轉(zhuǎn)率差異無統(tǒng)計學意義(表6)。

2.3 不良反應停藥 現(xiàn)場試驗共治療隨訪484例新涂陽病人,其中不良反應停藥的病人數(shù)13例,固定劑量復合制劑不良反應停藥率為2.7%,其95%可信區(qū)間為(1.3%,4.1%)。

3 討論

建立持續(xù)不間斷的抗結(jié)核藥品供應體系,是世界衛(wèi)生組織推薦的現(xiàn)代結(jié)核病控制策略(DOTS策略)的五要素之一,也是當今遏制結(jié)核病策略的重要組成部分。在結(jié)核病控制工作中做好抗結(jié)核藥品的需求計劃、保障藥品的供應和管理,是有效治愈患者、控制結(jié)核病疫情蔓延的重要保證[3]。藥品管理是一個體系,它包括了藥品的選擇,采購,分發(fā)和使用,以及常規(guī)使用和監(jiān)測。國家結(jié)核病規(guī)劃管理者應該對于上述各個環(huán)節(jié)認真計劃才能夠保證為結(jié)核病患者提供不間斷、高質(zhì)量的藥品,而上述的所有環(huán)節(jié)都是基于藥品需求測算以及計劃的。我國目前對于大規(guī)模人群的藥品需求測算難以獲得可以借鑒的科學依據(jù),這種情況不僅僅出現(xiàn)在結(jié)核病藥品供應上,對于其他疾病的藥品供應同樣存在。需求測算的不準確,造成無法預知真正的藥品需求,導致了藥品供應不足或過剩、過期,影響了整個藥品供應系統(tǒng)。文中固定劑量復合制劑的計算原理和方法,是根據(jù)固定劑量復合制劑本身的特點和以往藥品供應測算的經(jīng)驗,參照世界衛(wèi)生組織的相關(guān)指南獲得,并且建立在科學設(shè)計的試點研究之上而獲得的。能夠為今后中國結(jié)核病規(guī)劃大規(guī)模使用固定劑量復合制劑,國家、省、市、縣等結(jié)防機構(gòu)測算藥品提供參考依據(jù)。

本文中提供的關(guān)于藥品測算的3個參數(shù)——體質(zhì)量構(gòu)成比、2個月末未陰轉(zhuǎn)率、不良反應停藥率,各個參數(shù)均給出了95%可信區(qū)間,即在這個可信區(qū)間內(nèi)取值所產(chǎn)生的誤差都可以保證在5%以內(nèi)。但是作為在個別地區(qū)現(xiàn)場試點研究所獲得的測算方法,是否能夠真正反應實際病人對于藥品的需求,需經(jīng)實踐的不斷檢驗,并得到完善。因此,本測算方法只是對于藥品需求測算的初步探討,需要在以后經(jīng)過藥品需求測算機構(gòu)實踐應用并進行進一步的修正和完善。

本研究是以全國水平供應藥品而設(shè)計的,在樣本量的計算,測算方法和參數(shù)計算上都是以中央級供應藥品為對象的。因此如果省級、市、縣采用上述的測算方法和參數(shù),為固定劑量復合制劑的需求量進行預測的時候,應當認真參考。有條件的省份,建議首先開展小范圍的預試驗,以判斷我們提供的這些參數(shù)是否符合本地情況,避免小概率事件的發(fā)生。對于沒有條件和時間開展預試驗的地區(qū),建議可以擴大參數(shù)的可信區(qū)間,比如90%,并且在測算的時候盡量使用上限預測值,保證藥品的充足供應。因為,在大規(guī)模使用1年以后,藥品的測算參數(shù)就可以通過實際的使用而得到較準確的校正,第2年的測算就可以比較接近實際需求,此時上年多余的藥品依然可以投入使用,所以第1年測算,盡量保證藥品供應充分而使用上限預測值。

上述計算方法和諸多參數(shù)是針對新涂陽肺結(jié)核病人。然而固定劑量復合制劑同樣可以治療其他類型的病人,同樣本方法也適用于其他病人藥品的需求測算。但是,測算參數(shù)能否用于其他類型病人,現(xiàn)在還無法得出準確的推算方法,需在以后的工作中做一些相關(guān)研究,以解決上述問題。

這種測算原理和方法的思路是基于大規(guī)模人群進行藥品供應,其不僅可以應用于結(jié)核病大規(guī)模人群的藥品需求測算,而且可以為其他疾病的大規(guī)模人群藥品需求測算提供借鑒,使這些疾病的藥品供應系統(tǒng)更加科學更加完善,為病人提供不間斷的高質(zhì)量的藥品。

[1]World Health O rganization.Operational guide fo r national tuberculosis control programmes on introduction and use of Fixeddose combination drugs[S].Wo rld Health Organization,2002：13.

[2]朱貞莉,嚴碧涯,程杰.固定劑量復合劑衛(wèi)菲特/衛(wèi)菲寧治療結(jié)核病的臨床對照研究[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,1998,21(8)：645.

[3]World Health Organizations.Global Drug Facilities[S].Geneva：World Health Organization STOP TB partnership GENEVA,2002：5-6.

Research on the method of need for Fixed-dose combination drugs

Xu Hancheng,Chen Cheng,Liu Jianjun,He Guangxue
National centre for tuberculosis prevention and control,China CDC100050

ObjectiveResearch on the calculation formula of need for Fixed-dose combination drugs(FDCS)in NTP and estimative parameter,which will be shared by drug management systems of other diseases.MethodsBased on the calculation method of FDCS's need,recommended by WHO,and the local FDCS's characteristic,and the experience on drug supplying in china,obtain the calculation formula of need for Fixed-dose combination drugs(FDCS);the parameter for need calculation was obtained from 484 new smear positive cased by measure their weight and non-negative conversion rate at the end of second month and drug refuse rate.ResultsCalculation formula：HRZ：X×(A30-39×180+A30-39×R×90+A40-49×240+A40-49×R×120+A50×300+A50×R×150)×1.25.streptomycin：X×(22.5+11.25×R)×1.25.HR X×(A30-39×180+A40-49×180+A50×240)×1.25.the loose drug：X×B×1.25.;parameter：south provinces：the proportion of 30～39 kg is 5.88%(2.89%,8.87%),the proportion of 40～49 kg is 40.34%(34.10%,46.57%),the proportion of more than 50 kg patient kg is 53.78%(47.45%,60.12%).North provinces the proportion of 30～39 kg is 3.67%(1.32%,6.03%),the proportion of 40～49 kg is 21.63%(16.48%,26.79%),the proportion of more than 50 kg patient is 74.69%(69.25%,80.14%).non-negative conversion rate at the end of second month is 5.47%(3.46%,7.47%).drug refuse rate is 2.69%(1.25%,4.13%).ConclusionThe calculative principle and formula has special reference to estimating the drug need in NTP,and be shared with other drug's supply system.

tuberculosis,pulmonary/drug therapy;antitubercular agents;fixed-dose combination drugs;algorithms

He Guangxue(heguangxue@chinatb.org)

何廣學(heguangxue@chinatb.org)

2010-06-21)

(本文編輯：范永德)