趙明利 畢清 任宏軒 田青 鮑明亮

云南省腫瘤醫(yī)院(昆明醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院)化療中心二病區(qū)，云南 昆明 650118

伊立替康與拓?fù)涮婵刀€治療43例小細(xì)胞肺癌的臨床觀察

趙明利 畢清 任宏軒 田青 鮑明亮

云南省腫瘤醫(yī)院(昆明醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院)化療中心二病區(qū)，云南 昆明 650118

伊立替康； 拓?fù)涮婵担?小細(xì)胞肺癌； 化療

目前，肺癌已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅人類健康的常見(jiàn)惡性腫瘤之一，其中小細(xì)胞肺癌占原發(fā)性支氣管肺癌的15%～20%［1］。小細(xì)胞肺癌腫瘤細(xì)胞倍增時(shí)間短的特性決定了其分化程度低、惡性程度高，通常伴有內(nèi)分泌異常或類癌綜合征。由于患者早期即發(fā)生血行轉(zhuǎn)移且對(duì)放化療敏感，故小細(xì)胞肺癌系全身性疾病已成為不爭(zhēng)的事實(shí)［1］。雖然小細(xì)胞肺癌對(duì)放化療敏感、初治效果尚佳，但一旦復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，即獲繼發(fā)性耐藥，5年生存率低于初發(fā)的非小細(xì)胞肺癌。目前，對(duì)于復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌患者的二線治療無(wú)標(biāo)準(zhǔn)方案，單藥伊立替康(CPT-11)及拓?fù)涮婵?TPT)被認(rèn)為是有效的二線治療方案。本研究回顧性分析本科室應(yīng)用CPT-11及TPT治療43例復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌的療效及不良反應(yīng)。

1 資料和方法

1.1 病例選擇

選取2005年1月—2010年1月在本科室治療的43例復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌患者，其中男性30例，女性13例，中位年齡55歲(27～68歲)，所有患者均經(jīng)組織病理學(xué)確診。患者既往均接受過(guò)化療，采用EP(鬼臼乙叉甙+順鉑)或EC(鬼臼乙叉甙+卡鉑)方案治療4～6個(gè)周期，其中16例患者曾接受過(guò)放療；所有患者均為廣泛期，ECOG評(píng)分≤2，血常規(guī)、肝腎功能、心電圖無(wú)明顯化療禁忌，既往治療已經(jīng)結(jié)束1個(gè)月或以上，有可測(cè)量病灶，且預(yù)計(jì)生存期長(zhǎng)于2個(gè)月。

1.2 治療方法

43例小細(xì)胞肺癌患者中22例接受CPT-11治療(CPT-11組)，21例接受TPT治療(TPT組)，CPT-11組予以CPT-11 300 mg/m2第1天靜脈注射，TPT組予以TPT 1.25～1.5 mg/m2第1～5天靜脈注射，均以3周為1個(gè)周期。兩組患者分別予化療2～6個(gè)周期，平均化療3.4個(gè)周期。化療前均給予5-HT3阻滯劑鎮(zhèn)吐治療，化療期間必要時(shí)予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子及其他對(duì)癥治療。對(duì)使用CPT-11出現(xiàn)遲發(fā)性腹瀉的患者，及時(shí)并按時(shí)、按量使用鹽酸洛哌丁胺治療，直至最后一次腹瀉結(jié)束后12 h。兩組臨床資料見(jiàn)表1。

表 1 兩組患者臨床資料比較Tab. 1 The clinical data between the two groups

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

參照RECIST 關(guān)于可測(cè)量病灶標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)以及進(jìn)展(PD)。臨床有效率(RR)為CR+PR，疾病控制率(DCR)為CR+PR+SD，疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)為從化療開(kāi)始至病情進(jìn)展的時(shí)間；生存時(shí)間指從化療開(kāi)始至死亡或末次隨診時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

運(yùn)用SPSS 11.5統(tǒng)計(jì)軟件包，組間率和構(gòu)成比的比較采用χ2檢驗(yàn)，生存時(shí)間和TTP采用Kaplan-Meier法計(jì)算，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 療效評(píng)價(jià)

43例患者均可評(píng)價(jià)療效，每例接受最少2個(gè)周期、最多6個(gè)周期的化療，所有患者共接受化療134個(gè)周期，中位化療3.1個(gè)周期。兩組RR及DCR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(31.2%vs28.6%、72.7%vs71.4%，P＞0.05)。CPT-11組中位TTP為12.2周，中位生存期為30周；TPT組中位TTP為12.5周，中位生存期為28.6周，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，表2)。生存曲線見(jiàn)圖1。

2.2 不良反應(yīng)

兩組患者的主要不良反應(yīng)均為骨髓抑制和消化道反應(yīng)。TPT組白細(xì)胞及血小板減少高于CPT-11組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(42.9%vs21.7%、14.3%vs5%，P＜0.05)；而延遲性腹瀉CPT-11組高于TPT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(36.4%vs4.8%，P＜0.05，表3)。

表 2 CPT-11及TPT治療小細(xì)胞肺癌療效比較Tab. 2 The efficacy between irinotecan and topotecan group in treating small cell lung cancer patients

表 3 CPT-11及TPT治療小細(xì)胞肺癌的不良反應(yīng)比較Tab. 3 The toxicity between irinotecan and topotecan in treating small cell lung cancer patients[n(%)]

3 討 論

小細(xì)胞肺癌是肺癌中惡性程度最高的病理類型，對(duì)放化療敏感［2-4］。多年來(lái)，對(duì)于接受標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療的廣泛期小細(xì)胞肺癌患者，其中位生存時(shí)間為8～10個(gè)月，2年生存率約為10%～15%。而對(duì)于局限期小細(xì)胞肺癌患者在誘導(dǎo)化放療后仍有75%～80%出現(xiàn)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌患者二線治療的RR主要取決于一線治療后緩解至腫瘤復(fù)發(fā)的時(shí)間。一線治療無(wú)效或一線治療后緩解期小于3個(gè)月的患者具有高度耐藥性，通常對(duì)多種細(xì)胞毒性藥物均無(wú)作用，稱為難治性小細(xì)胞肺癌，其藥物的RR低于10%，生存期常為二線治療后數(shù)周。如腫瘤緩解至進(jìn)展時(shí)間超過(guò)3個(gè)月，此類腫瘤稱為敏感性腫瘤，二線治療療效可以提高［5］，且RR可能隨腫瘤緩解至進(jìn)展時(shí)間的延長(zhǎng)而升高。目前，對(duì)于復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌的二線治療方案仍無(wú)“金標(biāo)準(zhǔn)”，且聯(lián)合化療是否優(yōu)于單藥化療仍有爭(zhēng)論［6］。

CPT-11和TPT均為DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ(Topo Ⅰ)抑制劑，是半合成的喜樹(shù)堿衍生物，通過(guò)抑制人體細(xì)胞DNA復(fù)制所必需的Topo Ⅰ，誘導(dǎo)DNA單鏈損傷、阻斷DNA復(fù)制而產(chǎn)生細(xì)胞毒性。TPT早在1998年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞肺癌的二線治療，近期公布的資料表明，TPT使復(fù)發(fā)的小細(xì)胞肺癌患者生存受益，并明顯改善了患者的癥狀和生活質(zhì)量［7］。2002年日本臨床腫瘤學(xué)會(huì)報(bào)道，CPT-11對(duì)復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌治療的RR約為41%［8］。

本研究觀察了CPT-11及TPT治療復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌的近遠(yuǎn)期療效及不良反應(yīng)。結(jié)果顯示，兩藥治療復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌的療效相同。在不良反應(yīng)方面，TPT的不良反應(yīng)主要為粒細(xì)胞及血小板減少，且為該藥的劑量限制性毒性。CPT-11的Ⅲ～Ⅳ粒細(xì)胞抑制及血小板減少較TPT發(fā)生率低，在集落刺激因子的作用下很快可以恢復(fù)。遲發(fā)性腹瀉則是由于CPT-11的活性代謝產(chǎn)物SN-38導(dǎo)致腸結(jié)構(gòu)及功能的損害，引起腸黏膜損傷相關(guān)性腹瀉，在對(duì)患者進(jìn)行宣傳教育、飲食指導(dǎo)并對(duì)癥治療后可以緩解。

綜上所述，CPT-11與TPT治療復(fù)發(fā)性晚期小細(xì)胞肺癌是一種安全有效的方案，近期及遠(yuǎn)期療效相似，兩藥的不良反應(yīng)不完全相同，但患者均可耐受，可根據(jù)患者的機(jī)體狀況決定治療策略，骨髓功能相對(duì)不良的可考慮選擇CPT-11化療，而消化道功能不良的可以選擇TPT化療。小細(xì)胞肺癌二線化療的療效還取決于腫瘤對(duì)初次化療的反應(yīng)、初次治療停止到復(fù)發(fā)的間隔時(shí)間，一線治療反應(yīng)越差，間隔時(shí)間越短，二線化療療效越差［9］。然而，關(guān)于晚期小細(xì)胞肺癌二線化療的更佳治療方案仍有待近一步的臨床研究證據(jù)。

［1］李蘭芳, 王慶華. 小細(xì)胞肺癌的二線化療及研究進(jìn)展［J］. 腫瘤研究與臨床, 2006, 18(6): 424-426.

［2］Hainsworth JD, Morrissery LH, Scullin DC Jr, et al.Paclitaxel,carboplatin and topotecan in the treatment of patients with small cell lung cancer: a phase Ⅱ trial of the Minnie Pearl Cancer Research Network ［J］. Cancer, 2002,94(9): 2426-2433.

［3］李明. 化療放療同步與序貫治療晚期非小細(xì)胞肺癌療效對(duì)比觀察［J］. 中國(guó)誤診學(xué)雜志, 2006, 6(10): 1863-1864.

［4］荊新建, 任中海, 杜敏. 金喜素聯(lián)合順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌56例近期療效觀察［J］. 中國(guó)全科醫(yī)學(xué), 2004,7(20): 1504-1505.

［5］Giaccone G. Identification of new drugs in pretreated patients with small cell lung cancer ［J］. Eur J Cancer Clin Oncol,1989, 25(3): 411-413.

［6］Klasa RJ, Meyer RM, Shusic C, et al. Randomized phase Ⅲstudy of fludarabine phosphate versus cyclophosphamide,vincristine ,and prednisone in patients with recurrent lowgrade non-Hodgkin’s lymphoma previously treated with an alkyating agent or alkylator-containing regimen ［J］. J Clin Oncol, 2002, 20(14): 4649-4654.

［7］O’Brien ME, Cinleanu TE, Tsekov H, et al. Phase Ⅲ trial comparing supportive care alone with supportive care with oral topotecan in patients with relapsed small-cell lung cancer［J］. J Clin Oncol, 2006, 24(34): 5441-5447.

［8］Ichiki M, Gohara R, Rikimaru T, et al . Combination chemotherapy with irinotecan and ifosfamide as second-line treatment of refractory or sensitive relapsed small cell lung cancer: a phase Ⅱ study ［J］. Chemotherapy, 2003, 49(4):200-205.

［9］徐舒, 馬振, 趙永心, 等. 洛鉑聯(lián)合伊立替康治療復(fù)治性小細(xì)胞肺癌的臨床研究［J］. 臨床腫瘤學(xué)雜志, 2010, 15(7):640-642.

10.3969/j.issn.1007-3969.2011.02.016

R734.2；R730.54

A

1007-3639(2011)02-0156-03

畢清 E-mail:kmbiqing@163.com

2010-09-27

2010-11-13）