黃毅嵐，羅宏麗，胡永淑（.瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥劑科，瀘州市 646000；.成都市第六人民醫(yī)院藥劑科，成都市 6005）

小兒腹瀉是小兒常見(jiàn)疾病之一，以病毒感染多見(jiàn)，其中以輪狀病毒為主。本病起病急，病初常伴有發(fā)熱、嘔吐等表現(xiàn)，隨后出現(xiàn)腹瀉，常常并發(fā)脫水、電解質(zhì)紊亂及酸中毒等。臨床上尚未發(fā)現(xiàn)對(duì)不同病因所致的腹瀉均有效的藥物。

喜炎平是中藥穿心蓮內(nèi)酯總酯磺化物，具有清熱解毒、燥濕止瀉的作用。藥理研究證實(shí)[1]，喜炎平能占據(jù)病毒復(fù)制過(guò)程中的DNA片段的包囊，從而使病毒不能正常復(fù)制，達(dá)到抑制和殺滅病毒的作用，尤其對(duì)輪狀病毒、金黃色葡萄球菌等效果明顯[2]，能抑制炎癥反應(yīng)，使局部毛細(xì)血管循環(huán)改善，減少滲出，減輕水腫，可明顯改善腹瀉患兒的臨床癥狀。喜炎平注射液在我國(guó)已廣泛應(yīng)用，并有較多的臨床研究。本研究參照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法，對(duì)喜炎平注射液治療小兒腹瀉的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 ①納入所有涉及喜炎平注射液治療小兒病毒性腹瀉的RCT；②療效指標(biāo)采用顯效、有效、無(wú)效；③組間均衡性較好，具有可比性。

1.1.2 研究對(duì)象 納入符合國(guó)內(nèi)關(guān)于小兒腹瀉診斷標(biāo)準(zhǔn)的小兒患者[3]。排除因特異性病原菌所致的腹瀉或痢疾患者，就診前服用清熱解毒及抗病毒類藥物者。

1.1.3 干預(yù)措施 喜炎平注射液加基礎(chǔ)治療與利巴韋林注射液加基礎(chǔ)治療比較，并且要求兩組基礎(chǔ)治療相同。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①顯效率；②有效率；③總有效率：（顯效+有效）/每組總例數(shù)；④止瀉時(shí)間；⑤不良反應(yīng)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

參考Cochrane協(xié)作網(wǎng)制定的RCT檢索策略，以diarrhea、Xiyanping injection、喜炎平注射液、腹瀉為檢索詞并結(jié)合不同的檢索方式，檢索Medline（1980-1－2010-6）、CNKI（1980-1－2010-6）、VIP（1980-1－2010-6）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（1980-1－2010-6）。

1.3 資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

資料提取采用經(jīng)預(yù)試的標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)提取表，由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立提取。如果意見(jiàn)不一致，雙方討論解決。如果文中信息不全或信息不清楚，設(shè)法與原始研究作者聯(lián)系獲取信息。提取的內(nèi)容包括：①基本情況，包括文獻(xiàn)題目及作者；②患者的基本情況、各組試驗(yàn)人數(shù)、基線可比情況；③干預(yù)及對(duì)照措施、療程、失訪和退出以及不良反應(yīng)等；④研究結(jié)果，包括文獻(xiàn)報(bào)告的結(jié)果及其判效標(biāo)準(zhǔn)。質(zhì)量評(píng)價(jià)按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)4.2.2版推薦的4條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，并將研究質(zhì)量從高到低分為A、B、C三級(jí)。A級(jí)：低度偏倚，完全滿足以上4條質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生各種偏倚的可能性最??；B級(jí)：中度偏倚，其中1條或1條以上的標(biāo)準(zhǔn)為部分滿足，有發(fā)生偏倚的中度可能性；C級(jí)：高度偏倚，其中1條或1條以上的標(biāo)準(zhǔn)完全不滿足，有發(fā)生偏倚的高度可能性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR），以95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示。連續(xù)變量資料采用加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD），以95%CI表示。若合并研究間存在異質(zhì)性（P＜0.1，I2＞50%），則尋找異質(zhì)性原因如性別、年齡、不同病程和疾病嚴(yán)重程度、劑量、療程等，并采用亞組分析；若未找到異質(zhì)性的原因，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若合并研究間無(wú)異質(zhì)性時(shí)，采用固定效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的一般情況

根據(jù)檢索策略，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)59篇，發(fā)表時(shí)間自2004年至2009年。閱讀文題及摘要后，排除22篇，進(jìn)一步閱讀全文，排除文獻(xiàn)37篇，最終納入13篇中文RCT[4～16]。所納入的13個(gè)研究均采用平行設(shè)計(jì)，試驗(yàn)地點(diǎn)均在中國(guó)，共1441例患者，均為小兒腹瀉。文獻(xiàn)檢索評(píng)價(jià)流程見(jiàn)圖1；納入研究的特征見(jiàn)表1。

圖1 文獻(xiàn)檢索評(píng)價(jià)流程Fig 1 Literature retrieval evaluation process

表1 納入研究的特征Tab 1 Characteristics of included studies

2.2 臨床結(jié)果

共納入文獻(xiàn)13篇[4～16]，評(píng)價(jià)顯效率、總體有效率，止瀉時(shí)間，并對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行分析。

2.2.1 臨床總體療效及主要癥狀評(píng)價(jià) 納入的13篇文獻(xiàn)均報(bào)告了喜炎平注射液對(duì)臨床顯效率和有效率的影響。結(jié)局指標(biāo)為顯效率時(shí)，納入的研究無(wú)異質(zhì)性（P＝0.70），采用固定效應(yīng)模型，其合并RR為1.72，95%CI（1.51，1.97），治療組顯效率優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.00001），見(jiàn)圖2；結(jié)局指標(biāo)為總體有效率時(shí)，納入的研究無(wú)異質(zhì)性（P＝0.25），采用固定效應(yīng)模型，其合并RR為1.31，95%CI（1.25，1.38），治療組總體有效率優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.00001），見(jiàn)圖3；4篇文獻(xiàn)[4，6，11，16]報(bào)告了治療組和對(duì)照組的止瀉時(shí)間，所納入的研究無(wú)異質(zhì)性（P＝0.16），采用固定效應(yīng)模型，其合并WMD為－1.15，95%CI（－1.40，－0.90），表明喜炎平注射液可以縮短止瀉時(shí)間，平均縮短1.15 d，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.00001），見(jiàn)圖4。

圖2 喜炎平治療組與利巴韋林治療組的顯效率Fig 2 Total obvious effect rates of Xiyanping group and Ribavirin group

圖3 喜炎平治療組與利巴韋林治療組的有效率Fig 3 Total effective rates of Xiyanping group and Ribavirin group

圖4 喜炎平治療組與利巴韋林治療組的止瀉時(shí)間Fig 4 Disappearance time of diarrhea in Xiyanping group and Ribavirin group

2.2.2 不良反應(yīng) 在納入評(píng)價(jià)的13個(gè)研究中，僅有4個(gè)研究提及觀察了喜炎平注射液治療組和利巴韋林注射液對(duì)照組的不良反應(yīng)，其中3個(gè)研究治療組和對(duì)照組在治療過(guò)程中均未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，1個(gè)研究報(bào)道治療組出現(xiàn)風(fēng)團(tuán)2例，對(duì)照組出現(xiàn)風(fēng)團(tuán)4例，未提及不良反應(yīng)處理情況。其余9個(gè)研究未提及喜炎平的不良反應(yīng)問(wèn)題，故未能進(jìn)行喜炎平注射液治療小兒腹瀉不良反應(yīng)發(fā)生率的比較。本研究納入的文章涉及不良反應(yīng)的數(shù)量較少，說(shuō)明對(duì)不良反應(yīng)重視程度不夠，應(yīng)在今后的研究中有所重視。

2.2.3 發(fā)表性偏倚 證實(shí)發(fā)表性偏倚存在的常用方法是作漏斗圖（Funnel plot）。本研究中通過(guò)觀察主要結(jié)局指標(biāo)有效率的漏斗圖分析結(jié)果，提示可能存在發(fā)表性偏倚。有效率漏斗圖見(jiàn)圖5。

圖5 有效率漏斗圖Fig 5 Funnel plot of effective rates

2.2.4 敏感性分析 喜炎平治療組與利巴韋林治療組排除l篇樣本量較少文獻(xiàn)，重新對(duì)有效率進(jìn)行Meta分析。納入的12個(gè)RCT合并RR值為1.31，95%CI（1.24，1.37）。結(jié)果與排除前結(jié)果一致，表明本研究結(jié)果可靠性尚可。

3 討論

病毒性腹瀉又稱“秋季腹瀉”，是小兒時(shí)期常見(jiàn)的腹瀉原因，尤其在秋冬季節(jié)，約占腹瀉患兒的50%～80%，常呈散發(fā)或小流行[17]。秋季腹瀉80%由病毒感染引起，20世紀(jì)70年代國(guó)外證明了病毒性腸炎主要病原為輪狀病毒，其致死率居各種疾病第4位[18]。對(duì)病毒感染引起的秋季腹瀉，目前尚無(wú)特殊療法，主要采用胃腸黏膜保護(hù)劑、微生態(tài)療法和液體療法，但療效并不理想。利巴韋林雖為廣譜抗病毒藥，因其對(duì)病毒腺苷激酶依賴性太強(qiáng)，易產(chǎn)生耐藥性，使其臨床療效受到限制[19]。喜炎平注射液是一種中藥制劑，主要成分為穿心蓮總內(nèi)酯（穿心蓮甲素、乙素、丙素、丁素，穿心蓮新苷，脫水穿心蓮內(nèi)酯等）的磺化物，具有抗菌、抗病毒的雙重功效，同時(shí)具有解熱、抗炎、促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)功能等作用，可以促進(jìn)中性粒細(xì)胞的吞噬能力，提高血清溶菌酶含量，增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，能縮短治療療程[20]。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)提示在小兒腹瀉的治療中，喜炎平注射液治療組的顯效率、有效率均優(yōu)于利巴韋林對(duì)照組，有助于縮短患兒的止瀉時(shí)間，其差異具有顯著性。

所納入文獻(xiàn)的局限性：（1）納入的研究質(zhì)量均不高，在納入的13個(gè)研究中，12個(gè)研究沒(méi)有具體描述隨機(jī)化方法，所有試驗(yàn)也沒(méi)有隨機(jī)分配方案的隱藏，這些均可導(dǎo)致試驗(yàn)的選擇性偏倚。（2）所有試驗(yàn)也未提及盲法，這些可能導(dǎo)致測(cè)量性偏倚，影響到試驗(yàn)的質(zhì)量。（3）納入的研究樣本含量多較小，13個(gè)試驗(yàn)共納入患者1441例，因此該研究人群的代表性差，最終使該系統(tǒng)評(píng)價(jià)的推廣性受到限制。（4）納入研究的療程不一致，從3～7 d不等，可能造成各研究間的臨床異質(zhì)性。

通過(guò)本系統(tǒng)評(píng)價(jià)，初步證實(shí)了喜炎平注射液治療小兒病毒性腹瀉優(yōu)于利巴韋林注射液，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。應(yīng)鼓勵(lì)進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)，以得到強(qiáng)度更大的證據(jù)來(lái)證實(shí)。同時(shí)需要作較長(zhǎng)時(shí)間的研究，以提供喜炎平注射液安全性方面的信息。喜炎平注射液治療小兒病毒性腹瀉試驗(yàn)方法學(xué)質(zhì)量需要提高，進(jìn)行設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、方法可靠的多中心臨床研究，以便更好地、全面地對(duì)其療效及不良反應(yīng)作出正確的評(píng)價(jià)。

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