覃 華,李 端,杜德偉

慢性乙型肝炎的治療原則是抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、改善肝功能和防止慢性化發(fā)展,其中抗病毒治療最重要。應(yīng)用核昔類似物拉米夫定 (Lamivudine)抗病毒起效快、副作用小且服用方便,但長期應(yīng)用可使乙型肝炎病毒 (HBV)發(fā)生變異,導(dǎo)致拉米夫定治療失敗[1]。阿德福韋酯 (adefovir dipivoxil)是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韋的前藥,口服后可迅速水解成阿德福韋從而發(fā)揮抗病毒作用[2],且對拉米夫定耐藥 (YMDD)耐藥株有明顯抑制作用。我國第一個研制成功的阿德福韋酯口服片劑 (代丁)的上市,為治療拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎提供了新的選擇[3]。為進(jìn)一步研究國產(chǎn)阿德福韋酯的臨床療效,我們采用了隨機(jī)、雙盲、拉米夫定對照的研究方法,對阿德福韋酯用于拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎的療效及安全性進(jìn)行了觀察。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇 2009年 1—6月在西安市唐都醫(yī)院門診就診的慢性乙型肝炎患者。根據(jù) 2000年 9月西安第 10次全國病毒性肝炎乙肝病學(xué)術(shù)會議修訂的 《病毒性肝炎防治方案》選擇病例。共有 86例慢性乙肝患者納入研究,其中男 52例,女 34例。所有患者 HBsAg、HBeAg雙陽性,服用拉米夫定 6～24個月后出現(xiàn) YMDD變異,血清 HBV DNA＞105拷貝 /ml,血清 ALT水平大于正常值。

1.2 治療方案 采用隨機(jī)、拉米夫定對照、雙盲設(shè)計。符合研究條件的 86例患者在 2周內(nèi)進(jìn)入研究。停用原來的拉米夫定,按 1∶1隨機(jī)接受阿德福韋酯 10 mg/d,口服,或拉米夫定 100 mg/d,口服,治療療程 6個月。阿德福韋酯 (代丁)由天津藥物研究所生產(chǎn),拉米夫定 (賀普定)由葛蘭素史克醫(yī)藥公司生產(chǎn)。

1.3 檢測指標(biāo) 治療前后檢查血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化、血清 HBV DNA、乙型肝炎病毒血清標(biāo)志物、腹部 B超等項目,分別觀察治療后 3個月、6個月后 HBV DNA水平下降值、HBeAg陰轉(zhuǎn)患者比例、血清生化應(yīng)答率,即血清 ALT復(fù)?；颊弑壤?記錄患者癥狀、體征變化及不良事件。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用 SPSS 11.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析,率的比較采用 χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料 共 86例慢性乙肝患者納入研究,其中阿德福韋酯組 43例,拉米夫定組 43例。兩組患者年齡、體質(zhì)指數(shù)、研究前血清 ALT水平、連續(xù)服用拉米夫定的時間和血清 HBV DNA水平等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05,見表 1)。

表1 兩組患者基線資料比較Table 1 The baseline data comparison of the two groups patients

2.2 兩組患者血清乙肝病毒載量變化與 HBeAg轉(zhuǎn)陰率比較本研究將 HBV DNA應(yīng)答定義為治療后血清 HBV DNA水平≤103拷貝/ml或與治療前相比血清 HBV DNA水平下降≥102拷貝/ml以上。治療 3個月后,阿德福韋酯組和拉米夫定組 HBV DNA應(yīng)答率分別為 65.1%(28例)和 30.2%(13例),兩組應(yīng)答率比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (χ2=10.488,P=0.002);治療 6個月后,阿德福韋酯組和拉米夫定組的 HBV DNA應(yīng)答率分別為 88.4%(38例)和 51.2%(22例),兩組應(yīng)答率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (χ2=14.113,P=0.000)。血清 HBeAg陰轉(zhuǎn)兩組均出現(xiàn)在研究開始3個月后,到 6個月后,阿德福韋酯組共有 13例 (30.2%)患者 HBeAg陰轉(zhuǎn),拉米夫定組有10例 (23.3%)患者 HBeAg陰轉(zhuǎn),兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.192)。

2.3 兩組患者常規(guī)指標(biāo)及肝功能評估 治療前后兩組患者血、尿常規(guī)、血生化、腹部 B超等指標(biāo)均無明顯變化,在實施研究治療方案 3個月后和6個月后,阿德福韋酯組和拉米夫定組的 ALT復(fù)常率分別為 95.3%(41例)和 76.7%(33例),兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (χ2=6.198,P=0.026);治療 6個月后,阿德福韋酯組和拉米夫定組 ALT復(fù)常率分別為 100%(43例)和 81.4%(35例),兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=8.821,P=0.005)。

2.4 兩組患者臨床表現(xiàn)及不良反應(yīng) 兩組患者治療過程中臨床表現(xiàn),包括臨床癥狀及體征對比均無明顯改變,不良反應(yīng)方面,阿德福韋酯組有 1例發(fā)生陣發(fā)性腹痛,未做特殊處理,繼續(xù)服藥 1周后腹痛消失;該組另有 1例發(fā)生脫發(fā)現(xiàn)象,其余未見任何不良反應(yīng)。

3 討論

拉米夫定的臨床應(yīng)用已有數(shù)年,它能迅速抑制 HBV復(fù)制,使血清轉(zhuǎn)氨酶降至正常,長期應(yīng)用可顯著改善肝臟壞死炎癥性改變,并減輕和阻止肝臟纖維化進(jìn)展,從而減少各種并發(fā)癥,顯著改善患者預(yù)后[4]。但拉米夫定的廣泛應(yīng)用帶來了較為嚴(yán)重的耐藥問題。拉米夫定治療 1年后 16%～32%的患者因發(fā)生 YMDD變異而對拉米夫定產(chǎn)生耐藥,隨著治療時間的延長,耐藥率顯著增加,治療 5年時,HBV對拉米夫定的耐藥率可高達(dá) 69%[5]。

阿德福韋酯是新一代抗乙型肝炎病毒藥物,為腺嘌呤磷酸酯類化合物,在體內(nèi)迅速完全代謝為母體藥物阿德福韋 (adefovir,PMEA)。PMEA與拉米夫定區(qū)別在于 PMEA本身含有磷酸基因,因此 PMEA在多種細(xì)胞內(nèi)有較強的活性且是強效的病毒抑制劑,所以 PMEA與拉米夫定比較,有更強的抗 HBV效力。多項研究報道證實,阿德福韋酯對于拉米夫定耐藥病毒株有顯著的抑制作用[6]。如 Benhamou等[7]觀察了阿德福韋酯治療合并 HIV-1感染和拉米夫定耐藥的 HBV感染者的有效性和安全性。35例患者給予阿德福韋 10 mg/d,48周后,患者的 HBV DNA血清濃度與基線相比,每一個時間點都顯著下降 (P＜0.0001)。此觀察表明,在口服阿德福韋酯期間,對拉米夫定耐藥的病毒株被抑制。HBV DNA濃度迅速下降,并且在治療期間保持持續(xù)下降。綜合臨床試驗結(jié)果,阿德福韋酯不僅對于野生 HBV具有顯著抑制作用,而且對于拉米夫定耐藥突變株也具有顯著的抑制作用。

本研究應(yīng)用國產(chǎn)阿德福韋酯 10 mg/d治療對拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者 43例。在治療 1個月后,血清 HBV DNA的載量就開始逐漸降低。治療 6個月后所有患者的血清 HBV DNA水平均顯著下降,有 38例 (88.4%)患者的血清 HBV DNA有應(yīng)答,顯著高于拉米夫定組。用阿德福韋酯治療 6個月后的 ALT復(fù)常率為 100%,也顯著高于服用拉米夫定的 ALT復(fù)常率 (81.4%)。血清 HBeAg陰轉(zhuǎn)則出現(xiàn)在研究開始3個月后,到 6個月后,服用阿德福韋酯的患者共有 13例(30.2%)HBeAg陰轉(zhuǎn),服用拉米夫定的患者則有 10例(23.3%)HBeAg陰轉(zhuǎn),兩組間差異無顯著性 (P=0.192),這可能與病例數(shù)少有關(guān)。

本研究中服用阿德福韋酯和拉米夫定的兩組不良反應(yīng)發(fā)生率均較低,無嚴(yán)重不良反應(yīng),兩組間差異無顯著性。表明國產(chǎn)阿德福韋酯具有較好的安全性。由于國產(chǎn)阿德福韋酯上市時間較短,本研究的時間也較短,病例數(shù)較少,長期應(yīng)用的不良反應(yīng)以及長時期應(yīng)用后是否還會出現(xiàn)病毒變異或其他因素導(dǎo)致HBV DNA應(yīng)答率下降等問題還有待于臨床進(jìn)一步驗證。

1 Leung NWY,Lai CL,Chang TT,et al.Extended lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B enhances hepatitis Be antigen sero conversion rates:results after 3 years of therapy[J].Hepatology,2001,33;1527-1532.

2 王素平,陳翠英,耿建章,等.拉米夫定聯(lián)合/序貫阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎療效觀察 [J].河北醫(yī)藥,2008,30(11):1681.

3 王宇明.阿德福韋酯治療中國 HBeAg陽性慢性乙型肝炎療效和安全性研究 [J].傳染病信息,2005,18(1):33-34.

4 Fischer KP,Gutfreund KS,Tyrrell DL.Lamivudine resistance in hepatitis B:mechanisms and clinical implications[J].Drug Resist Updat,2001,4(2):118-128.

5 Puter H,Robert A,Hans R,et al.Effect of lamivudine on morphology and function of mitochondria in patients with chronic hepatitis B[J].Hepatology,1997,26(1):211-215.

6 Peters MG,Hann HW,Martin P,et al.Adefovirdipivoxilin alone or in combination with lamivudine in patientswith lamivudine-resistant chronic hepatitis B[J].Gastroenterology,2004,26:91-101.

7 Benhamou Y,Bochet M,Thibault V,et al.Safety and efficacy of adefovirdipivoxilin in patientsco-infected with HIV-1 and lamivudineresistant hepatitis B virus:an open label pilot study[J].Lancet,2001,358(9283):718-723.