王麗麗，鄭向榮，張文文，馬春紅

(山東大學醫(yī)學院，濟南250012)

穿透素家族(PTXs)是參與炎癥急性期和免疫應答反映過程保守蛋白中的一個亞家族。人PTX-3基因定位于第3號染色體q25區(qū)內(nèi)，LPS、IL-1和TNF-a等促炎癥因子可以誘導內(nèi)皮細胞、單核細胞以及心肌細胞表達PTX-3。研究表明，PTX-3作為一種可溶性模式識別受體在先天性免疫反應中具有重要作用，其亦屬于炎癥急性期反應蛋白，與機體免疫功能、感染性疾病和冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(CHD)等疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)?，F(xiàn)就PTX-3的生物學特征，功能和臨床研究現(xiàn)況作一綜述。

1 PTX-3的分子生物學特征

1992年Breviariov等［1］發(fā)現(xiàn)了PTXs，根據(jù)各成員所含氨基酸殘基的不同，將其分為長PTX(相對分子質(zhì)量為40～50 kD)和短PTX(相對分子質(zhì)量為0～25 kD)兩類，PTX-3是第一個被篩選出來的長鏈PTX［2］，由兩個內(nèi)含子和3個外顯子組成，3個外顯子分別編碼前導肽、氨基末端和PTX結(jié)構(gòu)域［3］。PTX-3蛋白含有381個氨基酸，含17個氨基酸組成的信號肽。成熟的分泌型PTX-3相對分子質(zhì)量為40 165 Da，氨基末端由178個氨基酸組成，羧基端PTX結(jié)構(gòu)域包含203個氨基酸。長鏈PTX-3的羧基末端與經(jīng)典的短PTX在氨基酸組成上有17%完全相同，另有57%高度保守［3］。多種組織細胞在炎性刺激下能產(chǎn)生PTX-3，包括骨髓源性樹突細胞(DCs)、內(nèi)皮細胞，平滑肌細胞、脂肪細胞、成纖維細胞、單核巨噬細胞、樹突細胞、滑膜細胞、軟骨細胞、腎上皮細胞和肺泡上皮細胞等［4］。

2 PTX-3的功能

2.1 對白細胞聚集的調(diào)節(jié)作用 據(jù)報道PTX-3可以通過與P-選擇素結(jié)合來減輕炎癥部位中性粒細胞的聚集，PTX-3從活化的白細胞釋放后，在局部發(fā)揮作用。與此同時，外源性和內(nèi)源性PTX-3的從一個負反饋回路防止過多的中性粒細胞的P-選擇素依賴性聚集。即大量白細胞活化的條件下，作為一個負反饋適當?shù)卣{(diào)停釋放PTX-3的行為，抑制中性粒細胞繼續(xù)釋放PTX-3，調(diào)節(jié)炎癥［5］。

2.2 在先天性免疫中的作用 多種微生物成分能通過相關(guān)的Toll樣受體激活DCs和其他抗原提呈細胞，通過MyD88依賴的與和MyD88非依賴的信號傳導通路誘導這些細胞產(chǎn)生PTX-3，PTX-3產(chǎn)生增加可能反過來促進DCs和其他抗原提呈細胞識別抗原［6，7］，從而放大防御病原體的先天性免疫。首先PTX-3作為一種可溶性介質(zhì)可能參與了將信號從DCs遞呈給淋巴細胞;其次PTX-3能促使T淋巴細胞向Thl分化。Thl產(chǎn)生放的細胞因子對于PTX-3上述的功能很重要:IFN-γ作為一種負反饋信號，抑制DCs進一步產(chǎn)生PTX-3;相反，IL-10作為一種Th2型細胞因子，能進一步促進DCs產(chǎn)生PTX-3。

2.3 在內(nèi)毒素血癥中的作用 有學者對PTX-3轉(zhuǎn)基因小鼠用LPS處理，或進行盲腸結(jié)扎并穿孔(CLP)導致小鼠感染并出現(xiàn)多種微生物膿毒癥，卻沒有引起小鼠內(nèi)毒素性休克。PTX-3轉(zhuǎn)基因小鼠組成性高表達IL-10，而且轉(zhuǎn)基因小鼠的巨噬細胞在IFN-γ/TNF-α或IFN-γ/LPS共刺激作用下產(chǎn)生NO明顯增加［8］。相反，PTX-3基因”敲除”小鼠對 LPS或CLP明顯易感，出現(xiàn)內(nèi)毒素血癥，表現(xiàn)在死亡率、細胞因子種類和肺部中性粒細胞浸潤方面［9］。

3 PTX-3表達的調(diào)控

炎性刺激作用下許多細胞可以產(chǎn)生PTX-3，調(diào)控PTX-3產(chǎn)生主要的炎性信號包括:IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α、IFN-γ、微生物成分(如LPS、外膜蛋白A、單核細胞趨化蛋白1)［10］。糖皮質(zhì)激素(GC)對PTX-3的產(chǎn)生也具有調(diào)節(jié)作用。并且，GC對造血細胞和非造血細胞產(chǎn)生PTX-3的作用各不相同。在DC，糖皮質(zhì)激素抑制PTX-3的生產(chǎn);相反，在成纖維細胞和EC，GC可以獨自或者在炎癥時，誘導增強PTX-3的生產(chǎn)。GC對不同細胞生產(chǎn)PTX-3的不同，很可能反映了這個多功能的分子在固有免疫和細胞外基質(zhì)中的不同作用［11］。

4 PTX-3的臨床研究

PTX-3作為一個急性期蛋白發(fā)揮作用。正常人血中PTX-3水平較低(＜2 mg/L)，在炎癥和感染情況下迅速(誘導后6～8 h達高峰)并大幅度(200～800 mg/L)增加。危重患者PTX-3增加的水平與全身炎癥反應綜合征、內(nèi)毒素休克等疾病的嚴重程度相關(guān)，已有學者提出將血液中PTX-3水平作為某些疾病早期診斷和預后的一個指標［12，13］。

4.1 PTX-3與動脈粥樣硬化 Muller等采用免疫組化方法發(fā)現(xiàn)，LPS、IL-1和TNF-α等促炎癥因子可以誘導內(nèi)皮細胞、單核細胞以及心肌細胞表達PTX-3，PTX-3水平與感染性疾病和冠狀動脈硬化性心臟病(CHD)的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。在動脈粥樣硬化斑塊中TF升高是引起斑塊破裂血栓形成的主要原因之一，同時PTX-3在動脈粥樣硬化(AS)進展期斑塊中有高表達。急性炎癥反應蛋白對內(nèi)皮細胞TF促凝活性沒有影響，但是炎癥反應蛋白可能作為LPS影響內(nèi)皮細胞TF促凝活性的一種輔助因子，顯著增強LPS誘導的內(nèi)皮細胞TF促凝活性［14］。

4.2 PTX-3與銀屑病 感染在銀屑病發(fā)病過程中占有重要地位。尋常型銀屑病患者體內(nèi)存在著PTX-3的高表達，穩(wěn)定期患者血漿PTX-3含量高于進行期患者，但是差異無統(tǒng)計數(shù)意義。說明病情遷延不愈與體內(nèi)存在慢性感染灶有關(guān)，此感染灶長期慢性的刺激機體產(chǎn)生一系列的炎癥反應。PTX-3作為炎癥的敏感標志物，可幫助了解銀屑病患者所處病程階段和病情轉(zhuǎn)歸情況，并指導臨床正確使用消炎藥物。

4.3 PTX-3與先兆子癇 PTX-3是在炎癥條件下反映血管床受累情況的一個新備選標志物。內(nèi)皮功能不全是先兆子癇的一個突出特點，亦是孕婦發(fā)生系統(tǒng)性過度炎癥反應的結(jié)果。先兆子癇患者PTX-3的水平明顯高于正常孕婦，這提示PTX-3可以作為血管床內(nèi)皮功能不全的標志物，尤其是對于先兆子癇患者。

4.4 PTX-3與急性冠狀動脈綜合征 研究表明，PTX-3存在于人類正常心肌和肥大心肌，心肌梗死時血漿PTX-3含量增多，瀕死和已死亡心肌PTX-3消失，推測壞死心肌是血漿PTX-3的來源。同時，PTX-3來源于血管內(nèi)皮細胞和巨噬細胞而非肝臟，推測PTX-3水平可能更直接反映血管的炎癥狀態(tài)，被稱為脈管系統(tǒng)的C反應蛋白(CRP)。另外，從總體上比較，心肌梗死后血漿PTX-3峰值出現(xiàn)時間(約為心肌梗死后7 h)早于血漿CRP峰值時間(約為心肌梗死后24 h)，可能因心肌梗死后壞死心肌的肌細胞滲透性改變使PTX-3釋放入血，血漿PTX-3含量增多。

4.5 PTX-3與高血壓心臟靶器官損害 近年來研究發(fā)現(xiàn)，低度炎癥反應參與高血壓的發(fā)病。血漿高感度CRP水平的變化與原發(fā)性高血壓的病情程度密切相關(guān)，而血漿PTX-3只在高血壓心臟病患者顯著增高，表明兩種炎癥反應標志物有助于預測原發(fā)性高血壓不良事件及病情變化，而PTX-3對早期預測高血壓心臟靶器官損害的價值優(yōu)于hs-CRP。

總之，PTX-3作為炎性介質(zhì)在急性炎癥和免疫應答中起著重要作用，與很多疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。PTX-3可作為炎癥反應和組織損傷的一個新標志物。

［1］Breviariov F，Aniello EM，Olay J，et al.Interleukin-l inducible Genes in endothelial cells，Cloning of a new gene related to C-reactive Protein and serum amyloidal P Component［J］.Bio Chem，1992，267(31):22190-22197.

［2］Lee TH，Lee GW，Ziff EB，et al.Isolation and characterization of eight tumor necrosis factor-induced gene sequences from human fibroblasts［J］.Mol Cell Bio，1990，10(5):1982-1988.

［3］Introna M，Alles VV，Castelano M，et al.Cloning of mouse PTX-3，a new member of the pentraxin gene family expressed at extrahepatic sites［J］.Blood，1996，87(5):1862-1872.

［4］Bottazzi B，Garlanda C，Salvatori G，et al.Pentraxins as a key component 0f innate immunity［J］.Curr Opin Immunol，2006，18(1):10-15.

［5］Deban L，Russo RC，Sironi M，et al.Regulation of leukocyte recruitment by the long pentraxin PTX-3［J］.Nat Immunol，2010，11(4):328-334.

［6］Doni A，Michela M，Bottazzi B，et al.Regulation of PTX-3，a key component of humoral innate immunity in human dendritic cells;stimulation by IL-l0 and inhibition by IFN-γ ［J］.J leukoc Biol，2006，79(4):797-802.

［7］Doni A，Peri G，Chieppa M，et al.Production of the soluble Pattern Recognition receptor PIX-3 by myeloid，but not plasmacytoid dendritic cells［J］.Eur J Immunol，2003，33(10):2886-2893.

［8］Dias AA，Goodman AR，Dos Santos JL，et al.TSG-14 transgenic mice have improved survival to endotoxemia and to CLP-induced sepsis［J］.J Leukoc Biol，200l，69(6):928-936.

［9］Garlanda C，Hirsch E，Bozza S，et al.Non-redundant role of the long pentraxin PTX-3 in anti—fungal innate immunine response［J］.Nature，2002，420(6912):182-186.

［10］Perrier P，Martinez FO，Locati M，et al.Distinct transcriptional programs activated by interleukin-10 with or without lipopolysaccharide in dendritic cells:induction of the B cell-activating chemokine，CXC chemokine ligand ［J］.J Immunal，2004，172(11):7031-7042.

［11］Doni A，Peri G，Chieppa M，et al.Production of the soluble pattern recognition receptor PTX-3 by myeloid but not plasmacytoid，dendritic cells［J］.Eur J Immunol，2003，33(10):2886-2893.

［12］Inoue K，Sugiyama A，Reid P，et al.Establishment of a sensitivity plasma assay for human pentraxin 3 a marker for unstable angina pectoris［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2007，27(1):161-167.

［13］Bevelacqua V，Libra M，Mazzarino MC，et al.Long pentraxin-3:a marker of inflammation in untreated psoriatic patients［J］.Int J Mol Med，2006，18(3):415-423.

［14］張園，邱健.PTX-3對LPS誘導內(nèi)皮細胞表達TF的影響［J］.中國微循環(huán)，2005，9(6):395-399.