申建勇

（河南工業(yè)大學 體育部，河南 鄭州 450052）

對基因芯片技術應用于藥物興奮劑的倫理思考與對策

申建勇

（河南工業(yè)大學 體育部，河南 鄭州 450052）

基因芯片技術不僅可以加快藥物興奮劑篩選靶標的發(fā)現(xiàn)，而且可以成為興奮劑設計、測試的重要技術手段。對基因芯片技術所表現(xiàn)出的“雙刃性”，以及新的藥物興奮劑的發(fā)明可能產(chǎn)生的加速之勢，我們應保持高度的警惕性。在加快包括基因芯片技術在內(nèi)的新的反興奮劑檢測技術研究的同時，促進倫理教育的發(fā)展，加強體育科技倫理的規(guī)范和應用研究是目前亟待解決的課題。

基因芯片技術；興奮劑；體育倫理

基因芯片技術出現(xiàn)于20世紀90年代，它以高度的并行性、多樣性、微型化和自動化等特點成為醫(yī)藥研究領域的重要技術手段。在新藥開發(fā)中，基因芯片技術主要用于發(fā)現(xiàn)與疾病相關基因或致病新基因作為藥物篩選的靶標。這些靶標同時也是新藥設計的重要作用靶點?；蛐酒夹g還可以用于藥物有效成分的篩選、新藥療效的臨床對比試驗、進行藥物作用機制的研究、進行藥物毒理學研究、實施藥物基因組學的個體化治療等［1］。傳統(tǒng)的藥物篩選模型是從整體動物、器官和組織水平獲得具有生物活性的先導化合物，而現(xiàn)代藥物篩選策略已經(jīng)轉移到基因—受體—藥物的細胞和分子水平?；蛐酒夹g加快了藥物作用靶點的發(fā)現(xiàn)和對先導化合物的篩選，加速了新藥設計的進程。由于醫(yī)藥研究與藥物興奮劑研究在藥物基因組學中有著相同的機理，因此，基因芯片技術也為新的藥物興奮劑的研究提供了更為先進的技術平臺。2003年發(fā)現(xiàn)的美國BALCO實驗室研制的興奮劑THG和2008年正式列入禁用名單的EPO、hGH等，都是在制藥技術不斷發(fā)展的過程中產(chǎn)生的，對此我們應保持高度的警惕性。

一、基因芯片技術在新的藥物興奮劑研制中的作用

（一）基因芯片技術應用于新的藥物興奮劑作用靶點的發(fā)現(xiàn)

尋找與某項運動具有緊密關系的基因作為興奮劑篩選的靶標是設計新的藥物興奮劑的重要步驟，同時這個或這組運動基因也將成為新的藥物興奮劑的作用靶點。如果利用傳統(tǒng)的分析方法，一次只能研究一個基因的表達情況，在人類近3萬個基因中找出作為新的藥物興奮劑作用的靶點幾乎難以實現(xiàn)。20世紀90年代，隨著人類基因圖譜的繪制完成，基因組學的研究開始由結構基因組學轉向功能基因組學的后基因組學時代。利用基因芯片的基因表達分析技術，將提取的總mRNA反轉錄為cDNA并雜交到具有不同基因探針的DNA芯片上，就可得到不同基因的表達情況［2］。在研究人類各基因的功能中，人類已逐步發(fā)現(xiàn)了100多個與運動功能有關的基因［3］，這些基因有可能成為新的藥物興奮劑設計或篩選的靶標和新的藥物興奮劑作用的靶點。

（二）基因芯片技術可加速化合物有效成分的篩選和對新設計的藥物興奮劑的測試過程

興奮劑的研制在確定了運動基因靶標后，運用基因芯片技術可以對大量的現(xiàn)有化合物、新合成的化合物以及對現(xiàn)有興奮劑結構改造后的有效成分進行篩選，從中找到對某些運動基因具有調(diào)節(jié)作用的先導化合物，或者根據(jù)靶標結構來設計新的興奮劑的先導化合物。通過臨床試驗，利用基因芯片差異表達技術，分析先導化合物作用于運動基因前后的差異表達所反映的組織、器官的不同變化，檢測這種興奮劑先導化合物的效能，通過對藥代動力學和毒性等方面的不斷改善，在分子和細胞學水平上不斷提高化合物的效能，確定化合物與靶點之間的量效關系，最終可研制出一系列新的藥物興奮劑。例如THG就是在類固醇類藥物孕三烯酮的基礎上，對其分子結構稍加修飾，但原有的生理效應沒有改變，最終產(chǎn)生了在化學數(shù)據(jù)庫中根本不存在的一個新的分子結構。根據(jù)傳統(tǒng)的新藥研發(fā)模式，通過建立的模型篩選或設計新藥的先導化合物，效率很低，且工作量大、成本高、時間長，一種新藥的問世需要花費幾十億美元，耗費十幾年時間。基因芯片技術不僅能夠大規(guī)模地篩選興奮劑先導化合物的有效成分，測試新的興奮劑的效能，還可以從基因水平解釋藥物興奮劑的作用機理，為后續(xù)興奮劑的研制提供新的理論基礎。高通量的篩選技術不僅加速了新的興奮劑的研制速度，同時也節(jié)約了大量開發(fā)成本。

（三）基因芯片技術可以實現(xiàn)運動員藥物興奮劑使用的個性化

同樣劑量的藥物對不同種群、族群和個體間有時的反應會出現(xiàn)差異。這種遺傳學上存在的差異主要與人體單核苷酸的多態(tài)性（SNP）有關，人體間DNA序列大概存在0.1%的差異，而這將導致大約300萬個單核苷酸的不同序列。其中藥物應答基因的多態(tài)性將可能導致受體與藥物結合的差異。

傳統(tǒng)的藥物興奮劑設計思路是根據(jù)運動員的共性研發(fā)的，藥物使用主要依據(jù)動物實驗，以及運動員臨床試驗的統(tǒng)計學平均水平來制定。單核苷酸的多態(tài)性導致了運動員間，甚至同一運動員，在不同時間、不同環(huán)境下對同一種興奮劑使用的差異反應。隨著藥物基因組學的發(fā)展，利用基因芯片對運動員進行運動基因的單核苷酸多態(tài)性分析，對靶分子基因進行分型，研究藥物吸收、運轉、代謝差異的基因特性，以指導運動員選擇最佳的興奮劑品種，以及最合理的劑量，同時實時檢測運動員有關運動基因表達的變化，使興奮劑的使用及時得到調(diào)整。另外，利用基因芯片技術研究運動基因可能的變異、突變和多態(tài)性，以個體基因型為基礎，開發(fā)設計出針對某一運動員個體的興奮劑也將成為可能。

（四）基因芯片技術有可能降低藥物興奮劑的毒性

藥物的毒副作用主要表現(xiàn)在對體內(nèi)分子的破壞上。在對靶基因控制分泌的蛋白實施干擾的同時，它對其他蛋白的立體結構也加以影響。藥物興奮劑的毒性作用在于其不僅作用于運動基因的靶點，同時也作用于整個身體中分布廣泛的多個靶點，從而可能造成其他組織、器官基因的變異，甚至突變。利用基因芯片技術可能篩選或設計出只作用于某運動基因，而對其他基因不產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用的化合物。例如在藥物ACE抑制劑研制中，檢索到了10000多個活性基因和ACE基因片段有關，然后利用基因芯片分析，最終從10000個蛋白中篩選出了ACE-2，只專一性地作用于心細胞和腎細胞。然后利用蛋白模擬軟件和基因芯片從700多種不同化合物中篩選出了可以阻斷ACE-2作用的候選化合物。這樣ACE-2抑制劑只作用于ACE-2蛋白，藥物的毒副作用大大降低［4］。依照最新的藥物毒理學研究成果，在興奮劑的研制中，保持應有的效能，同時降低某些興奮劑的毒性成為可能。

基因芯片技術在新的藥物興奮劑研制中的應用可能早已不是什么秘密，我們對基因芯片技術在興奮劑研制中的作用的分析也只是粗略的。但對它的分析和認識不僅可以引起人們的警醒，同時在方法上也許能夠為遏制新的興奮劑的產(chǎn)生提供一點啟示。

二、對基因芯片技術應用于藥物興奮劑研制的倫理思考

（一）基因芯片技術在體育應用中的“雙刃性”

基因芯片技術在體育研究中的應用是廣泛的，目前涉及的領域有運動營養(yǎng)、運動員選材、訓練監(jiān)控和技能評定、運動創(chuàng)傷治療、興奮劑檢測等方面。在當今，競技體育處于高端的極限狀態(tài)，以基因芯片技術為代表的尖端科技為競技體育尋求新的突破帶來了新的光明。當人們對基因芯片技術正沉浸在無限的遐想中時，和許多科學技術所固有的“雙刃性”一樣，基因芯片技術的負效應也將逐漸顯現(xiàn)在我們面前。在促進競技體育發(fā)展的同時，它可能帶來的負面效應同樣是不可忽視的，對此我們應保持應有的警惕性［5］?；蛐酒夹g的“雙刃性”是由其功利價值和社會價值之間的矛盾沖突所決定的。功利價值在促進競技體育發(fā)展的同時，一旦忽視社會價值的存在，又極易成為阻礙競技體育發(fā)展的力量。隨著現(xiàn)代科技對體育領域的全面滲透，體育科技表現(xiàn)出的功利主義也越加明顯。對基因芯片技術保持清醒的認識，不是要阻止其在體育中的應用，而是為了在尋求保障其不偏離社會價值的前提下，發(fā)揮其應有的功利價值。

（二）新的興奮劑的大量涌現(xiàn)將使競技體育面臨嚴重危機

基因芯片技術將使興奮劑研制速度加快，更新替代種類增多。當一種興奮劑被列入禁用名單并能夠被檢測時，新的可替代興奮劑可在短時間內(nèi)出現(xiàn)。目前，利用基因芯片等技術研發(fā)促進細胞膜對藥物通透性起作用的一類叫做膜轉運蛋白的藥物已取得新的進展［6］。這項研究有可能降低某些興奮劑的傳統(tǒng)服用劑量，而藥物的效能不變。這樣一來一些按濃度和比值來檢測的興奮劑（如睪酮、肽激素類），由于濃度的降低會較容易逃過檢測。由此可以推測，某些膜轉運蛋白藥物將有可能成為類似于利尿劑一樣的新型興奮劑。一旦興奮劑的這種“道高一尺，魔高一丈”的循環(huán)周期加速出現(xiàn)，那些使用興奮劑的運動員將會變得更加有恃無恐。興奮劑種類和數(shù)量的快速增加也將使反興奮劑的工作變得不堪重負。

（三）某些新的興奮劑毒性作用的減弱將使競技體育面臨兩難境地

利用基因芯片和現(xiàn)代制藥技術研制出某些毒性較小的興奮劑，或者對現(xiàn)有興奮劑加以改造，降低其毒性，看起來似乎使人多少感到有些欣慰。其實，它所帶來的問題并不會隨著毒性的降低而減少。雖然這些興奮劑作用于非運動基因的靶點減少了，但它對運動基因靶點的毒性作用卻絲毫沒有降低。對運動基因的過分調(diào)節(jié)或對其控制的蛋白過分干擾，有可能使運動基因發(fā)生病理性變異，甚至突變。不同于藥物對產(chǎn)生疾病基因治療的副作用，興奮劑作用于正?；颍蚨拘允侨康?。興奮劑毒性的降低有可能使使用者產(chǎn)生某種程度的心理解脫，而變得更加肆無忌憚。

迫于興奮劑禁用清單不斷增加的壓力，近年，一些毒性不大的興奮劑開始從清單中刪除（如安非他酮、安不定、去氧腎上腺素等）［7］?；蛐酒夹g應用于興奮劑的研制所導致的興奮劑名單的快速增加，有可能使一些毒性不大的興奮劑被排除在禁用清單之外，但它們作為興奮劑的效能依然存在。更為重要的是，它將使“化學運動員”變得更加普遍，這將會違背體育的倫理精神。目前，從禁用名單中刪除的興奮劑名稱數(shù)量有限，對反興奮劑工作的影響不大。一旦大量的興奮劑游離在禁用名單之外，對競技體育的倫理沖擊將是巨大的。

三、對策

（一）密切關注基因芯片技術在醫(yī)藥領域應用的最新成果

醫(yī)藥領域研究技術的重大突破往往意味著興奮劑研究技術的同步提升。因而應關注基因芯片技術在醫(yī)藥開發(fā)中的應用和藥物基因組學理論發(fā)展的最新動態(tài)，以用于對新的興奮劑在分子和細胞水平的作用機理研究，為反興奮劑工作及時提供最先進的技術和理論。同時，應跟蹤新藥設計或新合成化合物的研究進展，對是否存在對運動有關的基因或蛋白產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用進行及時檢測分析，以評估其是否存在興奮劑效能的可能性。

（二）加快基因芯片技術在反興奮劑檢測中的應用研究

面對即將到來的新的興奮劑的沖擊，必須依靠新的科學技術。反興奮劑組織要盡早制定有針對性的興奮劑檢測技術研究計劃。利用基因芯片所具有的高通量、集成化、并行性和多樣化等特點，結合蛋白質(zhì)芯片、組織芯片以及微流控芯片等技術的應用，實現(xiàn)檢測技術在準確、高效、及時、簡單和節(jié)約等方面的重大突破。國際間各興奮劑檢測技術研究機構必須團結協(xié)作，積極應對，才可能最大限度地避免檢測技術的滯后性。

（三）加強運動營養(yǎng)基因組學有關運動營養(yǎng)藥物研究的監(jiān)督

運動營養(yǎng)藥物通過對運動基因結構的修飾，調(diào)節(jié)運動基因的表達，改變運動基因產(chǎn)物的功能而發(fā)揮作用，以達到有針對性地促進運動性疲勞的恢復和達到營養(yǎng)均衡的最佳狀態(tài)［8］。隨著基因芯片技術、蛋白質(zhì)芯片技術的不斷完善，運動營養(yǎng)基因組學的研究得到了快速發(fā)展。對運動營養(yǎng)藥物的研究我們應保持高度的警惕，運動營養(yǎng)藥物一旦超出了恢復疲勞和營養(yǎng)均衡的界限，過度調(diào)節(jié)運動基因的表達，則有可能成為新的興奮劑。制定營養(yǎng)藥物調(diào)節(jié)運動基因表達的合理閾值將是研究、監(jiān)督的重要工作，以此來防止一些具有興奮劑功能的藥物打著運動營養(yǎng)的旗號而應用于運動員。

（四）體育倫理教育要尋求發(fā)展與創(chuàng)新

基因芯片技術在體育應用中所表現(xiàn)的“雙刃性”，歸根結底是人性“善”、“惡”兩面性的反映。克服技術在體育中的功利主義，依靠的不僅是智力，更重要的還有倫理。體育倫理教育不僅要提高道德意識，也要提高倫理識別能力和倫理應用能力。道德意識教育是形而上的倫理教育，在“物質(zhì)”化了的社會，尤其是個人主義和享樂主義盛行的今天，“義”、“利”之間的矛盾顯得尤為突出，強大的物質(zhì)誘惑，常常使道德的價值取向受到扭曲。實現(xiàn)物質(zhì)與精神的和諧，探尋體育價值新的支點，重塑體育的精神家園，這是一個長期、艱苦的工作，是體育倫理教育必須承擔的責任?？茖W技術在體育領域的應用，從來沒有像今天這樣廣泛。用倫理視角審視、判斷它的功利價值和社會價值，在追求科技“實然”的同時追問倫理的“應然”，這不僅需要體育的道德意識，還需要與科技倫理教育的有機結合。提高對體育倫理的應用能力，就必須使體育倫理從純理論的研究走向實際的應用，與體育實踐相結合。只有在實踐中解決體育活動不斷出現(xiàn)的具體倫理問題，才能使體育倫理教育真正具有能動性。

（五）深入體育科技倫理的研究

從基因芯片技術在體育科技領域的廣泛應用可以看出，隨著現(xiàn)代科技在體育領域的全面滲透，在體育獲得蓬勃發(fā)展的同時，科技與體育倫理之間的矛盾也日益凸顯，傳統(tǒng)體育倫理學對解決這類矛盾常常顯得無法應對。體育倫理學必須在研究人與人、人與社會之間體育道德關系的基礎上，更加重視體育與科技、人與體育科技之間的道德研究，使體育倫理由純理論的基礎研究向規(guī)范倫理和應用倫理的方向不斷發(fā)展［9］。體育倫理要加強與科技倫理、生命倫理等學科的研究合作，實現(xiàn)多學科向體育倫理學研究的交叉滲透。

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[3]王玨，沈艷梅.基因興奮劑的種類和檢測手段研究進展[J].浙江體育科學，2009，（4）：101—103.

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[6]劉瑤，曾蘇.MDCK-MDR1細胞模型及其在藥物透過研究中的應用進展[J].藥學學報，2008，（6）：559—564.

[7]謝玉波.對《世界反興奮劑條例》的幾點法律思考[J].西安體育學院學報，2009，（5）：295—298.

[8]盧健，陳彩珍.人類基因組計劃和后基因組計劃給競技體育帶來的機遇和挑戰(zhàn)[J].廣州體育學院學報，2001，（4）：32—34.

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責任編輯呂學文

（E－mail：dalishi_sohu＠sohu.com）

G803

A

1007－905X（2011）02－0193－03

2010-11-07

河南省2010年軟科學研究計劃項目（102400450060）

申建勇（1965— ），男，河南新鄉(xiāng)人，河南工業(yè)大學體育部副教授。