秦成勇，趙圣強(qiáng)，孟 玫

(山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院，濟(jì)南250012)

目前我國臨床用于慢性乙型肝炎(以下簡稱慢性乙肝)的核苷類似物主要有拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定、泰諾福韋(替諾福韋)。

1 拉米夫定

拉米夫定是一種L型核苷類似物，能干擾HBV-DNA聚合酶的活性，可在細(xì)胞內(nèi)磷酸化成為拉米夫定三磷酞鹽(LTP)，以環(huán)腺苷磷酸形式通過HBV多聚酶嵌入到病毒DNA中，導(dǎo)致DNA鏈合成中止;是第一個(gè)批準(zhǔn)用于乙肝治療的口服藥。每天服用100mg拉米夫定連續(xù)52周能有效抑制HBV-DNA，改善肝臟組織學(xué)，e抗原發(fā)生血清轉(zhuǎn)換率為20%;延長拉米夫定用藥時(shí)間能增加e抗原的血清轉(zhuǎn)換率，服用5 a甚至可達(dá)到50%。拉米夫定服用期間表面抗原幾乎無法消失;部分患者服用1 a后出現(xiàn)耐藥，雖繼續(xù)應(yīng)用證明仍對患者有益，但對于終末期肝病和肝臟移植后免疫抑制的患者可能會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重不良后果，如導(dǎo)致肝臟失代償?shù)?。拉米夫定對干擾素?zé)o應(yīng)答患者和初治患者治療效果類似。盡管其不良反應(yīng)發(fā)生率低，但較高的耐藥率限制了其應(yīng)用。目前可通過拉米夫定的優(yōu)化治療減少耐藥發(fā)生，但循證醫(yī)學(xué)證據(jù)有待進(jìn)一步積累。

2 阿德福韋

阿德福韋是第二個(gè)被批準(zhǔn)用于治療乙肝的口服藥。其為開鏈核苷酸類似物，能抑制病毒DNA聚合酶活性從而終止DNA鏈的合成。其抗病毒能力較拉米夫定和其他口服藥稍差，且不容易誘導(dǎo)e抗原發(fā)生血清轉(zhuǎn)換。阿德福韋的優(yōu)勢在于其耐藥發(fā)生率低，并與拉米夫定和其他L型核苷類藥物沒有交叉耐藥，因此對于拉米夫定耐藥者具有特殊意義。治療過程中較多患者HBV-DNA降低不明顯(原發(fā)性無應(yīng)答)，且隨用藥時(shí)間延長耐藥率上升。阿德福韋安全性好，但增加劑量可能導(dǎo)致腎毒性，表現(xiàn)為低磷血癥和血肌酐水平升高;用期間需監(jiān)測血肌酐。

3 恩替卡韋

恩替卡韋是環(huán)戊基鳥苷類似物，作為一種抗HBV新藥，能抑制HBV-DNA復(fù)制起始、HBV-DNA負(fù)鏈逆轉(zhuǎn)錄和正鏈的形成，具有很強(qiáng)的抑制病毒作用。在抑制HBV-DNA復(fù)制方面優(yōu)于前兩種口服藥，但在e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換方面無明顯差別。安全性方面，有研究顯示，高劑量恩替卡韋可導(dǎo)致動(dòng)物肺、腦、肝臟腫瘤的發(fā)生，但目前臨床應(yīng)用中尚無此發(fā)現(xiàn)。其高效的抗病毒作用、較好的安全性和較低的耐藥率，使得恩替卡韋具有很好的應(yīng)用前景。因與拉米夫定有交叉耐藥，所以更適合初治患者。

4 替比夫定

替比夫定為天然胸腺嘧啶脫氧核苷的自然L-對應(yīng)體，是人工合成的胸腺嘧啶脫氧核苷類藥物，能有效抑制HBV復(fù)制。可在細(xì)胞激酶作用下被磷酸化為有活性的代謝產(chǎn)物腺苷，通過與HBV中自然底物胸腺嘧啶5＇-腺苷競爭而抑制HBV-DNA多聚酶的活性;并可以通過整和到HBV-DNA中造成其延長終止，從而抑制乙肝病毒復(fù)制。替比夫定口服耐受性和安全性較好，但與干擾素聯(lián)合應(yīng)用時(shí)導(dǎo)致橫紋肌損傷的幾率較高，故應(yīng)用過程中需注意檢測肌酸激酶(CK)水平，目前禁止干擾素與替比夫定聯(lián)合應(yīng)用。在發(fā)生e抗原轉(zhuǎn)換的幾率方面，替比夫定和其他口服藥類似，且e抗原陰性患者停藥后發(fā)生復(fù)燃的情況較常見。由于替比夫定本身易于產(chǎn)生耐藥性且又與拉米夫定有交叉耐藥性，使得其臨床應(yīng)用受到較大限制。

5 泰諾福韋

泰諾福韋是美國FDA于2008年8月批準(zhǔn)用于乙肝治療的藥物，在我國尚未被批準(zhǔn)上市。其抗病毒效果確切，起效迅速，不易產(chǎn)生耐藥性并具有很好的安全性，被批準(zhǔn)單獨(dú)或是與恩去他濱聯(lián)合用于HIV的治療。泰諾福韋對HIV/ HBV混合感染和HBV單獨(dú)感染均具有較強(qiáng)的抗病毒能力。泰諾福韋和阿德福韋擁有相似的組織學(xué)改善率和e抗原的血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，但其抗病毒能力明顯強(qiáng)于后者，并能使部分患者表面抗原轉(zhuǎn)陰。其口服耐受性良好，有一定的腎毒性，但發(fā)生率明顯低于阿德福韋。偶有報(bào)道應(yīng)用泰諾福韋治療HIV感染時(shí)出現(xiàn)范科尼綜合征和血肌酐升高，但類似癥狀未在治療HBV感染時(shí)發(fā)現(xiàn)。建議應(yīng)用泰諾福韋時(shí)定期檢查血肌酐。泰諾福韋對耐上述4種藥物的HBV仍有很好的抑制作用，臨床應(yīng)用前景較好。

6 其他

恩曲他濱和克來夫定在我國尚未被批準(zhǔn)用于乙肝的治療;前者已被批準(zhǔn)單獨(dú)或聯(lián)合泰諾福韋用于HIV的治療，其與拉米夫定的結(jié)構(gòu)、活性和耐藥性發(fā)生率相近，單用恩曲他濱與拉米夫定相比沒有明顯優(yōu)勢，但由于其發(fā)生耐藥的機(jī)制與泰諾福韋沒有重疊性，故二者聯(lián)合應(yīng)用治療HBV或HBV和HIV重疊感染具有很大優(yōu)勢?？藖矸蚨ㄊ且环N嘧啶類似物，在土撥鼠乙肝模型中顯示具有很強(qiáng)的抑制病毒作用。其最大的優(yōu)勢在于停藥后HBV-DNA水平不反彈，因此預(yù)測克來夫定或許可用于清除cccDNA。

為達(dá)到療效的最大化和耐藥的最小化，很多研究者主張聯(lián)合用藥，包括免疫調(diào)節(jié)劑與核苷類似物聯(lián)合應(yīng)用、干擾素與核苷類似物聯(lián)合應(yīng)用、核苷類藥物之間的聯(lián)合應(yīng)用甚至是核苷類似物與DNA疫苗聯(lián)合應(yīng)用，認(rèn)為合理聯(lián)合用藥有望提高療效，降低核苷類抗病毒藥物的耐藥性，最終延緩患者肝臟疾病的發(fā)展。但是對于聯(lián)合治療目前尚缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。