華 潞

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院，北京100037)

冠心病(CAD)是一個(gè)嚴(yán)重威脅生命的高發(fā)病率、高病死率、高費(fèi)用疾病，是重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。因而，需要確定一些可以檢測(cè)出易患CAD和發(fā)生惡性心血管事件的標(biāo)記物，來(lái)幫助指導(dǎo)CAD的預(yù)防。心率是一個(gè)在臨床上非常容易檢測(cè)的指標(biāo)，同時(shí)又是CAD患者獨(dú)立于其他危險(xiǎn)因子如左心功能衰竭的總病死率和心血管病死率的預(yù)測(cè)因子。不僅如此，心率降低，CAD的發(fā)生和心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)亦減少，都提示心率不僅僅是CAD的預(yù)測(cè)因子，也是CAD的危險(xiǎn)因子。

1 心率增快促動(dòng)脈粥樣硬化(AS)的機(jī)制

局部的血流動(dòng)力學(xué)因子發(fā)揮獨(dú)特的作用，誘發(fā)某些動(dòng)脈部位的粥樣硬化，這些因子包括血流產(chǎn)生的剪切應(yīng)力和血壓驅(qū)動(dòng)的拉伸應(yīng)力。剪切應(yīng)力是流動(dòng)的血液對(duì)血管內(nèi)皮表面摩擦產(chǎn)生的切向力，低剪切應(yīng)力對(duì)于AS斑塊的灶性形成具有重要影響。拉伸應(yīng)力也被稱為周向應(yīng)力，由來(lái)自血壓的力周向性的作用于動(dòng)脈壁，拉伸應(yīng)力升高，上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞的致AS基因，促粥樣硬化。

1.1 增加動(dòng)脈壁的力學(xué)負(fù)荷和頻率 平均動(dòng)脈血壓=心輸出量(CO)×外周阻力，其中CO=搏出量×心率。血壓在整個(gè)心率譜中與心率不是線性關(guān)系。當(dāng)心率＞120次/min時(shí)，舒張期縮短，搏出量下降，CO下降;但對(duì)于接近100次/min的輕中度心動(dòng)過(guò)速，心率的增加可以彌補(bǔ)減少的搏出量，CO反而增加，血壓和周向應(yīng)力上升。周向應(yīng)力升高，上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞的致AS基因，促粥樣硬化。另外，心率增快，機(jī)械負(fù)荷增加，頻率增加，對(duì)AS的形成也具有重要作用。

1.2 延長(zhǎng)內(nèi)皮暴露于低剪切應(yīng)力的時(shí)間 通過(guò)動(dòng)脈壁數(shù)值模擬，收縮期具低而震蕩的剪切應(yīng)力的特點(diǎn)，根據(jù)低剪切應(yīng)力促進(jìn)AS的形成，有人提出收縮期有利于觸發(fā)AS，而舒張期剪切應(yīng)力迅速上升，可能彌補(bǔ)由于低剪切應(yīng)力的致AS作用。當(dāng)心率下降時(shí)，舒張期較收縮期長(zhǎng)，可以抵消收縮期低剪切應(yīng)力的作用。但當(dāng)心率上升，舒張期逐漸縮短，相對(duì)舒張期而言，整個(gè)收縮期延長(zhǎng)，甚至在極度心動(dòng)過(guò)速時(shí)，舒張期幾乎等于收縮期，在容易發(fā)生AS的局部區(qū)域，心率增快減弱了舒張期的粥樣硬化保護(hù)作用，內(nèi)皮長(zhǎng)期暴露于收縮期低剪切應(yīng)力和震蕩的致AS之下。

1.3 管壁硬化 人體研究已明確主動(dòng)脈和大的外周動(dòng)脈硬化與快速心率(＞80次/min)相關(guān)。該作用主要與機(jī)械負(fù)荷的增加有關(guān)，機(jī)械負(fù)荷增加提高了血液黏度，使動(dòng)脈硬化。但是，在冠狀動(dòng)脈中是否也存在心率獨(dú)立相關(guān)的硬化效應(yīng)尚不清楚。心外膜動(dòng)脈是彈性動(dòng)脈，動(dòng)脈壁內(nèi)含膠原蛋白和彈性蛋白。膠原蛋白維護(hù)血管壁的完整和張力，彈性蛋白調(diào)節(jié)血管的彈性。這些蛋白賦予動(dòng)脈壁正常擴(kuò)張，稱之為順應(yīng)性。在正常情況下，膠原蛋白和彈性蛋白的含量通過(guò)動(dòng)態(tài)的生成和分解過(guò)程保持相對(duì)恒定，因而維持正常的管壁順應(yīng)性。心率增加時(shí)，低而震蕩的剪切應(yīng)力以及周向應(yīng)力均上升，強(qiáng)有力的刺激血管平滑肌細(xì)胞生長(zhǎng)、從中膜遷移到內(nèi)膜、增生和分泌基質(zhì)金屬蛋白酶。這些肽鏈內(nèi)切酶破壞已經(jīng)建立的膠原蛋白和彈性蛋白的平衡，逐漸出現(xiàn)血管硬化［1］。由于部分在舒張期流入心肌的血液在收縮期又流回冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端，可以推斷動(dòng)脈硬化導(dǎo)致彈性能力損壞，吸收回流血液的能力也下降，在舒張期前向血流期間可以出現(xiàn)收縮期回流的血液，引起剪切應(yīng)力和周向應(yīng)力短暫升高，更加促進(jìn)AS的進(jìn)程。

1.4 放大冠狀動(dòng)脈的搏動(dòng)性幾何變化 冠狀動(dòng)脈是全身血管床中最容易發(fā)生AS的血管，原因在于它們復(fù)雜的在心動(dòng)周期中的動(dòng)態(tài)改變的3-D幾何形態(tài)。冠狀動(dòng)脈的心外膜段緊緊貼在不斷跳動(dòng)的心臟表面，因而，承受2類搏動(dòng)性運(yùn)動(dòng):①代表心動(dòng)周期內(nèi)冠狀動(dòng)脈彎曲的周期性曲線變化;②周期性拉伸，即心動(dòng)周期內(nèi)冠狀動(dòng)脈的扭曲。心臟的搏動(dòng)性運(yùn)動(dòng)影響冠狀動(dòng)脈的幾何形態(tài)，反之，影響血流動(dòng)力學(xué)環(huán)境，觸發(fā)一個(gè)自身惡性循環(huán)。人類體內(nèi)數(shù)據(jù)揭示，左前降支在收縮期的曲度最大，而在舒張期相對(duì)較小且變化不大［2］。曲度的增加可能產(chǎn)生局部的低剪切應(yīng)力，增進(jìn)AS進(jìn)程。周期性拉伸變化也是局部血流動(dòng)力學(xué)環(huán)境的強(qiáng)大調(diào)節(jié)因子［3］。人類尸檢研究表明，冠狀動(dòng)脈病變部位承受的拉伸力遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于正常血管部位，提示高度拉伸可能參與AS的發(fā)展［4］。

2 心率與粥樣硬化斑塊破裂

有學(xué)者提出各種機(jī)制來(lái)描述觸發(fā)災(zāi)難性斑塊破裂的這種急性事件情況，例如因高剪切應(yīng)力、湍流、破裂的營(yíng)養(yǎng)血管、血管痙攣以及周向應(yīng)力的增加而損傷斑塊［5～8］。每一個(gè)觸發(fā)斑塊破裂事件的生物力學(xué)解釋為，斑塊破裂是由于作用于斑塊的應(yīng)力超過(guò)了纖維帽的內(nèi)在力而誘發(fā)［9］。但是，實(shí)際情況是患者的斑塊經(jīng)常暴露在潛在的觸發(fā)應(yīng)力之下，卻并沒(méi)有發(fā)生急性的心血管事件。此外，動(dòng)物和人體實(shí)驗(yàn)研究報(bào)道，斑塊破裂的所需壓力，是臨床上導(dǎo)致斑塊破裂最大壓力的2～10倍。看來(lái)，僅僅考慮名義強(qiáng)度或臨界應(yīng)力是不夠的。

Falk等［10］提出，疲勞可能是斑塊破裂的主要機(jī)制之一。在生物力學(xué)中，疲勞是一個(gè)由不斷反復(fù)負(fù)荷的慢性衰竭的過(guò)程，即使在臨界應(yīng)力很低的情況下也可以導(dǎo)致表面突然的斷裂。心血管系統(tǒng)就是一個(gè)典型的疲勞環(huán)境，當(dāng)心率為70次/min時(shí)，動(dòng)脈壁要承受36 792 000個(gè)應(yīng)力周期/年。對(duì)于斑塊疲勞的研究不多，其根本原因在于人體試驗(yàn)的局限性。Versluis建立了人體冠脈斑塊疲勞的數(shù)學(xué)模型，認(rèn)為疲勞是一個(gè)在反復(fù)應(yīng)力影響下的增量衰竭過(guò)程。模型發(fā)現(xiàn)，疲勞生命周期與斑塊破裂時(shí)間密切相關(guān)，疲勞逐漸擴(kuò)大斑塊表面纖維帽的裂紋深度，當(dāng)裂紋一旦到達(dá)斑塊中心脂核，斑塊迅速破裂。血壓增加和纖維帽厚度變薄均縮短引起疲勞生命周期，也就是說(shuō)，血壓下降和厚纖維帽可以保護(hù)斑塊，而疲勞的生命周期由心率決定，心率越快，疲勞的生命周期越短，斑塊破裂時(shí)間縮短。

因此，心率增快不僅僅使斑塊所受瞬時(shí)外力相應(yīng)增加，也縮短了疲勞的生命周期，斑塊破裂時(shí)間提前。但可惜的是，無(wú)癥狀是疲勞的特性之一，我們無(wú)法在早期發(fā)現(xiàn)疲勞的進(jìn)展，這也解釋為什么在臨床上患者往往在斑塊破裂前沒(méi)有任何癥狀而突發(fā)急性冠脈事件;這也可解釋積極的預(yù)防急性冠脈事件治療策略并不能完全避免急性冠脈事件的發(fā)生，因?yàn)樵诮o予治療之前，斑塊可能已經(jīng)接近于它的疲勞壽命的尾聲。

3 心率與自主神經(jīng)系統(tǒng)

有研究認(rèn)為心動(dòng)過(guò)速是循環(huán)系統(tǒng)自主神經(jīng)調(diào)節(jié)異常、交感神經(jīng)興奮過(guò)度的標(biāo)志。交感神經(jīng)興奮過(guò)度可通過(guò)影響血糖、血壓、血脂等各種危險(xiǎn)因素，引起或加速AS及其并發(fā)癥，如交感神經(jīng)張力增高可通過(guò)腎上腺素β受體刺激和腎上腺素α受體血管收縮作用等導(dǎo)致胰島素抵抗。而且，交感神經(jīng)張力過(guò)度和副交感興奮不足可使高血壓患者容易發(fā)生各種心律失常，包括威脅生命的室性心律失常甚至猝死。

4 降低心率治療

降低患者的靜息心率對(duì)于改善CAD患者預(yù)后，提高生存率有著重要作用。受體阻滯劑是目前最常用的減慢心率的藥物，研究顯示受體阻滯劑對(duì)于病死率的益處至少部分與其對(duì)心率的作用相關(guān)，包括缺血性心臟病和慢性心力衰竭。但是，受體阻滯劑的應(yīng)用存在一定禁忌證，包括氣道阻塞、房室傳導(dǎo)阻滯、失代償心力衰竭、癥狀性外周血管疾病等。因此，特異性降低心率的藥物，如If抑制劑，越來(lái)越受到研究者的重視。伊伐布雷定為目前惟一用于臨床的If抑制劑，無(wú)論是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還是人體試驗(yàn)均顯示其能夠降低靜息心率和運(yùn)動(dòng)心率。隨著研究的不斷進(jìn)展，血壓的傳統(tǒng)上下限范圍已由140/90 mmHg下調(diào)為130～140/85～90 mmHg，那么是否也需要調(diào)整心率的標(biāo)準(zhǔn)上下限范圍(60～100次/min)?有研究者在近期提出，不改變心率的上下限范圍，而是根據(jù)心率對(duì)CAD患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層可能更為有利，靜息心率80～100次/min定義為高靜息心率，60～80次/min為低靜息心率。

［1］Giannoglou GD，Chatzizisis YS，Zamboulis C，et al.Elevated heart rate and atherosclerosis:an overview of the pathogenetic mechanisms［J］.Int J Cardiol，2008，126(3):302-312.

［2］Perktold K，Peter RO，Resch M，et al.Pulsatile non-Newtonian blood flow in three-dimensional carotid bifurcation models:a numerical study of flow phenomena under different bifurcation angles［J］.J Biomed Eng，1991，13(6):507-515.

［3］Chatzizisis YS，Giannoglou GD.Coronary hemodynamics and atherosclerotic wall stiffness:a vicious cycle［J］.Med Hypotheses，2007，69(2):349-355.

［4］Friedman MH，Baker PB，Ding Z，et al.Relationship between the geometry and quantitative morphology of the left anterior descending coronary artery［J］.Atherosclerosis，1996，125(2):183-192.

［5］Cheng GC，Loree HM，Kamm RD，et al.Distribution of circumferential stress in ruptured and stable atherosclerotic lesions.A structural analysis with histopathological correlation ［J］.Circulation，1993，87(4):1179-1187.

［6］Loree HM，Tobias BJ，Gibson LJ，et al.Mechanical properties of model atherosclerotic lesion lipid pools［J］.Arterioscler Thromb，1994，14(2):230-234.

［7］Fukumoto Y，Hiro T，F(xiàn)ujii T，et al.Localized elevation of shear stress is related to coronary plaque rupture:a 3-dimensional intravascular ultrasound study with in-vivo color mapping of shear stress distribution ［J］.J Am Coll Cardiol，2008，51(6):645-650.

［8］Helderman F，Segers D，de Crom R，et al.Effect of shear stress on vascular inflammation and plaque development［J］.Curr Opin Lipidol，2007，18(5):527-533.

［9］Versluis A，Bank AJ，Douglas WH.Fatigue and plaque rupture in myocardial infarction［J］.J Biomech，2006，39(2):339-347.

［10］Falk E，Shah PK，F(xiàn)uster V.Coronary plaque disruption［J］.Circulation，1995，92(3):657-671.