王 廣

(北京大學(xué)第三醫(yī)院，北京100191)

心血管疾病是威脅人類健康的主要疾病，其中冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(CAD)占有越來(lái)越重要的作用。高血壓、血脂紊亂、肥胖及吸煙解釋了大多數(shù)CAD的發(fā)病原因。然而，這些已經(jīng)建立的危險(xiǎn)因素并不能解釋全部CAD，仍然存在其他的危險(xiǎn)因子，許多研究觀察到升高的血漿同型半胱氨酸(Hcy)濃度與CAD存在相關(guān)。

1 Hcy作為血管疾病危險(xiǎn)因子的歷史

Hcy被確定為血管疾病的可能危險(xiǎn)因子始于1964年。Mudd發(fā)現(xiàn)，由于胱硫醚β合成酶(CBS)的缺陷使Hcy在血中的聚集和隨后在尿中的出現(xiàn)導(dǎo)致高半胱氨酸尿。此后，Mc-Cully［1］發(fā)現(xiàn)，CBS缺陷的患者與其他患者相比更易于發(fā)生動(dòng)脈的損害，因?yàn)镃BS的缺陷導(dǎo)致Hcy的聚集，由此形成了在一般人群中血漿Hcy水平的中度升高可能是動(dòng)脈粥樣硬化(AS)的危險(xiǎn)因子這一假說(shuō)的基礎(chǔ)。Wicken等［2］于1976年首次驗(yàn)證了這一理論，研究顯示在冠心病患者Hcy代謝異常的發(fā)生高于對(duì)照組。

2 Hcy代謝及影響因素

Hcy是細(xì)胞蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物。在大多數(shù)情況下，細(xì)胞內(nèi)Hcy代謝失調(diào)導(dǎo)致其濃度的升高。一般來(lái)說(shuō)，輕度Hcy濃度升高是指空腹血漿Hcy濃度15～30 μmol/L，中度Hcy升高是指濃度30～100 μmol/L，而重度Hcy升高是指濃度＞100 μmol/L?？赡苡绊慔cy濃度的因素:幾項(xiàng)研究提供了B族維生素在影響Hcy代謝方面的重要證據(jù)，給Hcy正?；蛟龈叩娜搜a(bǔ)充葉酸或聯(lián)合補(bǔ)充葉酸、維生素B6、維生素B12可有效降低Hcy的濃度。對(duì)一項(xiàng)隨機(jī)實(shí)驗(yàn)的分析顯示，每日補(bǔ)充500～5 000 μg葉酸對(duì)Hcy濃度有相似的影響，約降低25%。葉酸作為底物為Hcy向蛋氨酸的轉(zhuǎn)化提供甲基，是決定Hcy水平的最重要因素。人們對(duì)編碼MTHFR基因677C＞T多態(tài)性及其對(duì)Hcy濃度的影響進(jìn)行了廣泛的研究。677C＞T的突變導(dǎo)致特異性的MTHFR活性下降，從而引起Hcy濃度的升高。在677TT基因型并伴有低葉酸攝入的人，易發(fā)生高同型半胱氨酸血癥(HHcy)。此外，藥物也影響到Hcy的水平。降血脂藥物如煙酸及貝特類除了其調(diào)節(jié)血脂的作用以外，可能有升高Hcy的作用。

3 Hcy與冠心病的危險(xiǎn)

HHcy作為動(dòng)脈血栓性疾病危險(xiǎn)因子的最主要的證據(jù)源于先天性Hcy代謝異常的患者。約50%先天性CBS缺陷患者在30歲以前發(fā)生血管事件。在MTHFR突變及維生素B12代謝缺陷等，也易于患早發(fā)的血管性疾病。這些不同的代謝障礙的共同特征是Hcy濃度的顯著提高。Boushey等［3］研究顯示，Hcy每升高5 μmol，CAD 的危險(xiǎn)性增加 1.5倍。1998年，有學(xué)者經(jīng)過(guò)對(duì)前瞻性研究和回顧性研究進(jìn)行分析［4］，計(jì)算出相對(duì)危險(xiǎn)性(RR)，在回顧性研究中Hcy與CAD相關(guān)的RR是 1.6(95%CI:1.4 ～1.7);前瞻性研究的 RR 是 1.3(95%CI:1.1～1.5)。對(duì)于Hcy與CAD之間關(guān)系的前瞻性研究和回顧性研究不同結(jié)果的原因可能有以下幾種:首先，回顧性研究是在CAD事件發(fā)生以后進(jìn)行的資料收集，這意味著對(duì)一些生活方式如吸煙等的回憶可能發(fā)生誤報(bào)。此外，它也意味著藥物治療，如降血脂藥和抗高血壓藥可能改變傳統(tǒng)的CAD危險(xiǎn)因子水平。總之，在選擇有CAD高危險(xiǎn)性人群作為對(duì)象的前瞻性研究，一致地顯示出Hcy濃度是心血管疾病發(fā)病率及病死率的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子。

4 Hcy增加CAD危險(xiǎn)的機(jī)制

McCully在1969年的觀察導(dǎo)致了Hcy作為血管疾病危險(xiǎn)因子的假說(shuō)，但是HHcy促進(jìn)血管疾病進(jìn)展的機(jī)制還沒(méi)有完全闡明。從目前的研究來(lái)看，可能通過(guò)以下幾種機(jī)制:①改變內(nèi)皮細(xì)胞狀態(tài)與誘導(dǎo)炎癥:當(dāng)Hcy濃度升高時(shí)，可以抑制培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞合成NO的能力，這將進(jìn)一步損害內(nèi)皮功能。在Hcy的作用下，內(nèi)皮細(xì)胞可以異常分泌大量的趨化因子如MCP-1或者IL-8等。這些趨化因子可以吸引免疫細(xì)胞持續(xù)進(jìn)入血管病變部位，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)展。在給予蛋氨酸負(fù)載使體內(nèi)Hcy濃度達(dá)到25 μmol/L時(shí)候，其血流介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴血管舒張反應(yīng)受到損害。我們研究發(fā)現(xiàn)，Hcy可以損害內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮一氧化氮合酶的表達(dá)，減少NO產(chǎn)生，并誘導(dǎo)單核細(xì)胞分泌趨化因子MCP-1和IL-8，增強(qiáng)了其產(chǎn)生炎癥因子的反應(yīng)性，表現(xiàn)出促進(jìn)炎癥及損害內(nèi)皮的致病作用［5，6］。我們最近的研究顯示，HHcy患者其冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能被顯著抑制，而且這種內(nèi)皮功能的損害與Hcy水平呈顯著的相關(guān)性［7，8］。②氧化應(yīng)激:Hcy誘導(dǎo)產(chǎn)生的H2O2可以溶解培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)低密度脂蛋白氧化，因而可以促進(jìn)細(xì)胞吞噬修飾過(guò)的低密度脂蛋白，這是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。Hcy可以誘導(dǎo)超氧陰離子生成，后者可以通過(guò)清除NO來(lái)抑制NO調(diào)節(jié)的血管反應(yīng)性和血管舒張能力。我們的研究認(rèn)為，Hcy可以誘導(dǎo)人單核細(xì)胞表達(dá)NADPH氧化酶、進(jìn)而促進(jìn)氧自由基的產(chǎn)生;在高Hcy喂養(yǎng)的ApoE小鼠，Hcy通過(guò)氧化應(yīng)激的機(jī)制，顯著損害了內(nèi)皮功能，促進(jìn)了AS的發(fā)展［5，9］。③血管增生:高濃度的Hcy水平可以導(dǎo)致血管壁增厚和動(dòng)脈粥樣硬化的形成，提示Hcy可以促使血管平滑肌細(xì)胞增殖。Hcy可以激活平滑肌內(nèi)促進(jìn)增生的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，提高血管平滑肌細(xì)胞的DNA合成，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增生。

5 HHcy的預(yù)防和治療

目前對(duì)于防治HHcy所需的藥物的劑量還缺乏一致的標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)降低Hcy水平能否帶來(lái)心血管獲益，還缺乏足夠的證據(jù)。因?yàn)槿~酸的降低Hcy作用，幾項(xiàng)研究觀察了補(bǔ)充葉酸對(duì)血管損害有關(guān)指標(biāo)的影響，如內(nèi)皮功能失調(diào)。Brown綜述了關(guān)于補(bǔ)充葉酸對(duì)內(nèi)皮功能的影響，結(jié)果顯示無(wú)論在健康人還是患HHcy者，葉酸改善或恢復(fù)了內(nèi)皮依賴的血管舒張，并通過(guò)減少凝血因子的水平降低了血栓形成的機(jī)會(huì)。這種益處可能很大程度上歸因于Hcy水平的降低。然而，有研究顯示出5-甲基-四氫葉酸(5-MTHF)對(duì)內(nèi)皮功能及心血管疾病的獨(dú)立益處。葉酸這種不依賴降低Hcy濃度對(duì)內(nèi)皮功能及心血管疾病的改善作用，其潛在機(jī)制可能包括:①抗氧化作用:5-MTHF通過(guò)黃嘌呤氧化酶及內(nèi)皮NO合酶兩種方式減少了過(guò)氧化物的產(chǎn)生。②對(duì)eNOS輔助因子四氫生物蝶呤(BH4)的再生或?qū)NOS的刺激作用。在特定的病理生理?xiàng)l件下，eNOS能從主要合成NO轉(zhuǎn)向產(chǎn)生過(guò)氧化物，這一過(guò)程稱為eNOS失偶聯(lián)。輔助因子BH4可以恢復(fù)eNOS的失偶聯(lián)。5-MTHF能影響失偶聯(lián)eNOS的活性，減少過(guò)氧化物的產(chǎn)生并增加NO的合成。我們的研究顯示，Hcy通過(guò)對(duì)eNOS關(guān)鍵輔助因子BH4的抑制，損害了血管內(nèi)皮功能，大劑量葉酸抑制了NADPH氧化酶的表達(dá)，減少了氧化應(yīng)激;PPAR-α激動(dòng)劑上調(diào)了被抑制的eNOS 表達(dá)，改善了患者冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能［5，8］。

然而試圖通過(guò)降低Hcy的治療來(lái)減少心腦血管事件的研究，帶來(lái)了不同的結(jié)果［10，11］。研究結(jié)果提供了這樣的證據(jù)，即:在CAD患者，降低Hcy濃度與減少的血管疾病危險(xiǎn)有因果關(guān)系。然而，近年幾項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)顯示出失望的結(jié)果，VISP、NORVIT研究經(jīng)過(guò)2～3 a的隨訪，對(duì)心腦血管事件的降低并沒(méi)有顯示出預(yù)期的獲益［12］。其原因可能是VISP研究沒(méi)有設(shè)立對(duì)照組，以及NORVIT研究中同時(shí)使用了他汀等明確可以帶來(lái)血管保護(hù)的藥物，因此削弱了降低Hcy可能帶來(lái)的心血管獲益。更重要的是，對(duì)于在飲食(如面粉)中已經(jīng)補(bǔ)充低劑量葉酸的人群，已經(jīng)通過(guò)降低Hcy減少了部分心血管風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)這樣的人群，試圖通過(guò)給予更高劑量葉酸，可能并不能進(jìn)一步降低心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。將來(lái)的研究應(yīng)該確定，無(wú)論在CAD高?；颊哌€是健康人，葉酸等維生素干預(yù)在降低Hcy濃度后能否減少其病死率。如果得到陽(yáng)性結(jié)果，那么什么程度的HHcy需要進(jìn)行干預(yù)，且理想的劑量和目標(biāo)是多少?同時(shí)也應(yīng)該關(guān)注Hcy的代謝與清除，而不僅僅是葉酸治療后的轉(zhuǎn)化。這些都需要進(jìn)一步的研究來(lái)解決。

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