楊 靜，朱 萱

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院，南昌 330006)

慢性乙型肝炎感染仍是全世界主要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。肝硬化為慢性乙肝發(fā)展的終末期，并發(fā)癥多，病死率高;近10年來(lái)抗病毒藥物的使用，使這類(lèi)患者的生存期有了很大的改觀(guān)?，F(xiàn)就失代償期乙型肝炎肝硬化的抗病毒治療作一概述。

1 失代償期乙肝肝硬化的抗病毒治療指南、目標(biāo)與療程

中國(guó)乙肝防治指南指出:對(duì)于失代償期乙肝肝硬化，當(dāng)HBV DNA為陽(yáng)性，ALT無(wú)論正常或升高，均需接受抗病毒治療;治療目標(biāo)是改善肝功能，延緩或減少肝移植的需求。美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)[1]指出，失代償期肝硬化只要檢測(cè)到 HBV DNA，均應(yīng)考慮抗病毒治療。優(yōu)先選用替諾福韋酯(TDF)與拉米夫定(LAM)、阿德福韋酯(ADV)與恩替卡韋(ETV)等聯(lián)合治療方案，或單用 TDF、ETV。2008亞太肝病學(xué)會(huì)指南提出:失代償性肝病應(yīng)立即使用強(qiáng)效快速的抗病毒藥物抑制病毒，對(duì)明顯肝功能失代償?shù)某踔位颊哌x用LAM，也可選用ETV和TdL。2009EASL[2]指出:失代償性肝硬化應(yīng)在肝病專(zhuān)科治療，只要能檢出 HBV DNA，都要抗病毒治療，同時(shí)根據(jù)具體情況考慮肝移植。應(yīng)選用強(qiáng)效和低耐藥的核苷(酸)類(lèi)似物，如ETV或 TDF治療，但這些藥物的安全性尚需進(jìn)一步研究。美國(guó)肝病協(xié)會(huì) 2009指南[3]中指出:初治可選用LAM或替比夫定(LdT)聯(lián)合 ADV或 TDF，也可單用ETV或TDF，不應(yīng)使用干擾素，終生使用核苷(酸)類(lèi)似物抗病毒治療。

2 抗病毒治療藥物

2.1 LAM Yao等[4]比較了 23例接受每日 100或 150 mg LAM和 23例未治療的失代償期肝硬化患者，發(fā)現(xiàn) LAM組61%CPT評(píng)分下降，而對(duì)照組無(wú) 1例;LAM組死亡時(shí)間或接受肝移植時(shí)間明顯延長(zhǎng)，移植率(34.8%)也顯著低于對(duì)照組(73.9%)。Raptitude等[5]報(bào)道 154例等待肝移植的患者接受中位時(shí)間為 16個(gè)月的LAM治療，32例(21%)死亡，其中大多數(shù)死亡發(fā)生在治療的前 6個(gè)月，而治療超過(guò) 6個(gè)月的3年實(shí)際生存率為 88%。證實(shí)LAM能顯著改善肝硬化失代償和病毒活躍復(fù)制患者的肝功能，提高生存率。LAM耐受良好，但耐藥率高，而且，抗病毒治療應(yīng)盡可能地盡早實(shí)施。

2.2 ADV ADV對(duì)野生株和 LAM耐藥株均有作用，因此，ADV不僅作為一線(xiàn)用藥，同時(shí)也是 LAM耐藥的補(bǔ)救治療。Schiff等[6]使用 ADV 10 mg/d治療 128例 OLT術(shù)前 LAM耐藥的肝硬化失代償期患者，24、48周時(shí) HBV DNA分別平均下降了 3.1Log10拷貝/ml、4.1 Log10拷貝 /ml。 48周時(shí) 81%的患者HBV DNA PCR檢測(cè)達(dá)到不可測(cè)水平，ALT復(fù)常率為76%，90%以上的患者 CPT評(píng)分穩(wěn)定或得到改善，1年生存率為 84%，比歷史對(duì)照組明顯改善。Schiff等[7]研究 ADV治療等待OLT及OLT后且有 LAM耐藥的患者，治療中位時(shí)間 39～99周，在等待肝移植的患者中，血 HBV DNA水平在48、96周分別有 59%、65%的患者達(dá)到不可測(cè)水平。治療 48周后，分別有 77%、76%、60%、84%的患者達(dá)到 ALT、血清白蛋白、膽紅素、凝血酶原時(shí)間復(fù)常。這些證實(shí) ADV治療失代償期肝硬化安全和有效，病毒耐藥突變率低。

2.3 LAM、ADV聯(lián)合治療 研究顯示，LAM耐藥致病毒學(xué)突破后加用ADV可有效抑制病毒，且加用ADV比換用ADV具有更低的基因型耐藥發(fā)生率[8]。ADV在病毒學(xué)突破時(shí)即應(yīng)早期加用，不必等待 ALT升高，以控制病毒復(fù)制和防止臨床惡化。肝硬化失代償期患者初治使用聯(lián)合治療可預(yù)防發(fā)生耐藥。李惠珍等研究 107例活動(dòng)性乙型肝炎肝硬化患者，61例LAM治療 6個(gè)月后聯(lián)用 ADV，46例為對(duì)照，3年病死率治療組(6.9%)明顯低于對(duì)照組(43.5%)，2年、3年肝功能和Child-Pugh計(jì)分顯著改善，并發(fā)癥發(fā)生率有顯著差異。李冰等報(bào)道 69例乙型肝炎肝硬化失代償期患者隨機(jī)分為ETV組和 LAM、ADV聯(lián)合組，48周時(shí)，兩組患者無(wú)死亡，肝功能明顯改善，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率分別為 42.1%、41.9%，HBV DNA陰轉(zhuǎn)率分別為 92.1%、84.1%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4 LdT 梁靜等給兩組均為 40例乙型肝炎肝硬化患者分別口服 Ld T 600 mg/d或 LAM 100 mg/d 48周，LdT組血清HBV DNA在治療前為(6.52±1.33)Log10拷貝 /ml，在接受LdT治療后 24、48周時(shí)的下降值分別為(3.65±1.30)Log10拷貝/ml、(3.67±1.43)log10拷貝/ml。 在 24、48周時(shí)均有92.5%(37/40)的患者 HBV DNA陰轉(zhuǎn)，分別有30.0%及35.0%的患者出現(xiàn)了HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。治療 48周時(shí) Ld T組 YMDD變異率為 5.0%。治療后 24、48周 HBV DNA水平下降值、HBV DNA陰轉(zhuǎn)率 Ld T組高于 LAM組(P＜0.05)。Ld T能快速有效抑制乙型肝炎肝硬化患者的病毒復(fù)制，改善肝功能，且具有較低耐藥率。

2.5 ETV Shim等[9]報(bào)道了 70例失代償性肝硬化初治患者使用 ETV 0.5 mg/d治療的研究結(jié)果，并比較了其中 55例治療 12個(gè)月的患者(失代償組)與 ETV治療的 144例慢性肝炎及代償期肝病患者(代償組)的病毒學(xué)應(yīng)答。結(jié)果表明:ETV治療 1年時(shí)，失代償期組患者免于肝移植者為87.1%，且 ETV治療影響了 CTP評(píng)分和終末期肝病模型評(píng)分。CTP評(píng)分達(dá)到 A級(jí)者 65%(36/55)，CTP評(píng)分下降 2.0分以上者 49%(27/55)，患者 1年累積 HBV DNA陰轉(zhuǎn)率和血清轉(zhuǎn)換率分別為 92.3%和 54.0%，HBV DNA陰轉(zhuǎn)率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換和ALT復(fù)常率與對(duì)照組代償期肝病患者比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Kondon等[10]研究證實(shí)，HBV感染的肝細(xì)胞產(chǎn)生的可溶性熱休克蛋白 60能增強(qiáng)乙肝核心抗原特異性 T細(xì)胞的功能，該 T細(xì)胞有助于 HBV持續(xù)感染，而ETV能抑制該T細(xì)胞。這些都證實(shí) ETV治療乙肝肝硬化，能快速抑制病毒復(fù)制，改善肝功能。但是，對(duì)ETV作用于中晚期肝病和肝功能損害患者不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)仍然有限，肝功能受損患者應(yīng)慎用。

2.6 TDF TDF是新型的無(wú)環(huán)核苷(酸)類(lèi)似物，國(guó)內(nèi)尚未上市，臨床研究顯示其對(duì)合并HIV感染的HBV野生株、LAM耐藥株、ETV耐藥株均有良好的抗病毒作用，而且TDF對(duì)不伴HIV感染的原發(fā)性ADV無(wú)應(yīng)答的患者同樣有效。對(duì)合并HIV的患者，通常 TDF加用LAM或聯(lián)用與LAM結(jié)構(gòu)相似的恩曲他濱。Choe等[11]報(bào)道 6例 LAM和 ADV病毒學(xué)突破或無(wú)應(yīng)答的HBV相關(guān)肝硬化患者，接受LAM和TDF聯(lián)合治療至少 6個(gè)月;12個(gè)月后，所有患者 HBV DNA達(dá)到不可測(cè)，4例患者 ALT復(fù)常，3例失代償期患者 2例 CPT評(píng)分得到改善，而且血肌酐無(wú)顯著改變，腎功能耐受良好。

3 展望

3.1 單藥治療還是聯(lián)合治療 單藥治療成本較低，不良反應(yīng)少，聯(lián)合治療減少耐藥風(fēng)險(xiǎn)，但成本和藥物不良反應(yīng)增加。Carey等[12]研究顯示，初治患者首選 ETV或 TDF單一治療，乙肝耐藥患者應(yīng)在病毒基因型或表型耐藥指導(dǎo)下選擇聯(lián)合治療。盡管在失代償性肝硬化和等待肝移植患者中提倡聯(lián)合治療，但迄今還沒(méi)有數(shù)據(jù)要求在這類(lèi)患者中必須聯(lián)合治療，而且必須權(quán)衡增加成本和藥物毒性的風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)患者的基線(xiàn) HBV DNA和患者的病毒學(xué)應(yīng)答來(lái)選擇。低病毒載量HBV DNA≤106拷貝/ml，肝功能 Child-Pugh評(píng)分≤8分選擇單藥治療;根據(jù)早期病毒學(xué)應(yīng)答決定是否加用無(wú)交叉耐藥的藥物;高病毒載量患者 HBV DNA＞106拷貝/ml，肝功能Child-Pugh評(píng)分 ＞8分選擇 ETV或 Ld T，LAM和 ADV聯(lián)合治療，避免反復(fù)發(fā)生失代償和耐藥帶來(lái)病情加重的風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 單純抗病毒治療還是綜合治療及肝移植 失代償性肝硬化患者并發(fā)癥多，病死率高，必須在抗病毒基礎(chǔ)上內(nèi)科綜合治療。例如:營(yíng)養(yǎng)支持、護(hù)肝、利膽退黃、補(bǔ)充白蛋白、治療并發(fā)癥等，從而穩(wěn)定病情，減少并發(fā)癥，減少肝移植的需求;對(duì)于病毒已控制，但肝功能仍不能穩(wěn)定的患者，應(yīng)終生抗病毒治療并考慮肝移植。

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