趙樹泉 梁富程 王曉謙 劉毅敏 綜述 趙先英 審校

順鉑(Cisplatin，DDP)作為一線抗癌藥物，從1978年開始正式應(yīng)用于臨床以來，取得了良好的療效，其有較強(qiáng)的廣譜抗癌作用，但副作用也是巨大的，首先DDP對(duì)腎臟的毒性是最常見的，由于藥物使用過頻和藥物在人體內(nèi)的集聚，使DDP腎小管出現(xiàn)毒性［1］，導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞急性壞死，甚至出現(xiàn)變形等情況;同時(shí)反復(fù)用藥還會(huì)使患者出現(xiàn)頭昏，耳鳴，感覺異常等并伴有嘔吐，腹瀉，食欲銳減等癥狀。因此基于其在臨床上的作用和效果，對(duì)其進(jìn)行減輕毒副作用的研究，具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

1 減輕順鉑副作用的中醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展

1.1 DDP致病的中醫(yī)學(xué)機(jī)理

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為腫瘤患者正氣本虛，采用DDP等腎毒性藥物化療則更加傷害腎氣，而原有的細(xì)胞在用藥后雖得到抑制，但藥毒在體內(nèi)累積引起腎臟排泄代謝廢物的功能受損，使人體出現(xiàn)邪盛正虛的惡性循環(huán)狀態(tài)，從而出現(xiàn)惡心嘔吐，食欲不振，同時(shí)由于腎陰受損還會(huì)產(chǎn)生眼睛干澀，脫發(fā)，尿血等癥狀［2］。

1.2 常用中藥

中醫(yī)學(xué)家多年來通過對(duì)多種藥材進(jìn)行研究與分析，發(fā)現(xiàn)許多中藥材能抑制和減輕DDP使用產(chǎn)生的毒副作用，可以減輕患者痛苦，提高醫(yī)療效果［3］。

1.2.1 靈芝 靈芝是我國傳統(tǒng)中藥，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)靈芝所含有的靈芝多糖可以提高身體的免疫力、抑制癌癥及提高機(jī)體耐缺氧等作用［4］。王黎等［5］將小鼠分為鹽水組、順鉑組、靈芝多糖組、靈芝多糖+順鉑4組，用藥后分別對(duì)血肌酐(Scr)，尿素氮(BUN)，超氧化物歧化酶(SOD)等進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)靈芝多糖+順鉑組小鼠的超氧化物岐化酶(SOD)活性升高，而靈芝多糖(Ganoderan)組，腎皮質(zhì)和血清丙二醛(MDA)降低，通過研究表明，靈芝多糖可抑制DDP所致脂質(zhì)過氧化反應(yīng)和預(yù)防DDP腎毒性。同時(shí)他們也發(fā)現(xiàn)［6］，靈芝多糖對(duì)順鉑所致血液氧化應(yīng)激情況也有抑制作用。顏艷等也通過小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)［7］，DDP可增加小鼠對(duì)高嶺土的攝取量和腦內(nèi)Fos蛋白表達(dá)水平，而格拉司瓊(granisetron)和靈芝多糖可減少小鼠對(duì)高嶺土的攝取量并降低腦內(nèi)Fos蛋白表達(dá)水平。劉研新等［8］運(yùn)用小鼠對(duì)鹿角靈芝膠囊的功效進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其能明顯抑制小鼠腫瘤生長。因此靈芝多糖可有效抑制DDP引起的惡心嘔吐。除了靈芝多糖外，靈芝所含有的靈芝酸也對(duì)癌癥有一定的抑制作用。

1.2.2 黃芪 又名黃耆，具有補(bǔ)氣固表、利水退腫、托毒排膿、生肌等功效。黃芪含皂甙、蔗糖、多糖、葉酸及硒、鋅、銅等多種微量元素，有增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、保肝、利尿、抗衰老、抗應(yīng)激、降壓和較廣泛的抗菌作用。此外黃芪含有的多種氨基酸是谷胱甘肽合成的前體產(chǎn)物，能降低DDP所產(chǎn)生的腎毒性。陸素琴［9］通過觀察黃芪注射液對(duì)DDP所致腎毒性的防治作用，認(rèn)為黃芪內(nèi)含有多種化合物，可以保護(hù)腎的結(jié)構(gòu)和功能不受損害，例如硒可以有效清除自由基，減輕脂質(zhì)過氧化物對(duì)細(xì)胞膜的損害;谷氨酸與甘氨酸合成的谷胱甘肽，可以明顯降低DDP所致的腎毒性。同時(shí)黃芪可促進(jìn)一氧化氮合酶合成，使腎臟NO生成增加，尿液中NO含量提升，以及通過改變機(jī)體環(huán)核苷酸水平，抑制磷酸二酯酶，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的免疫功能，促使人體細(xì)胞免疫趨向正常。

1.2.3 其他 除上述2種藥物以外，姚林等［10］通過茶多酚對(duì)小鼠腎臟保護(hù)作用的研究，發(fā)現(xiàn)其能降低血中血尿素氮(BUN)、微量元素Cr的含量，增加SOD和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)的活性;劉文利等［11］通過對(duì)大蒜素注射液抗DDP不良反應(yīng)的觀察發(fā)現(xiàn)，大蒜素可以減輕患者嘔吐等癥狀，使血中尿β2微球蛋白(β2-MG)和尿 N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶(尿NAG)含量減少。這說明大蒜素注射液可以減輕DDP的胃腸副反應(yīng)及腎毒性。

除了單種中藥對(duì)DDP毒副作用有抑制作用外，許多中醫(yī)學(xué)家發(fā)現(xiàn)多種中藥復(fù)方對(duì)于DDP的毒副作用也有很大抑制療效。如人參、黃芪、當(dāng)歸、白術(shù)、茯苓、何首烏和枸杞子等均可以明顯減輕DDP對(duì)腎臟的危害，使得BUN在體內(nèi)含量明顯減少。同時(shí)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)還發(fā)現(xiàn)十全大補(bǔ)湯 (人參、肉桂、川芎、熟地黃、茯苓、白術(shù)、炙甘草、黃芪、當(dāng)歸、白芍藥)具有增強(qiáng)免疫效果，能明顯促進(jìn)特異性免疫功能和非特異性免疫功能，有較強(qiáng)的抗腫瘤作用。

1.3 通過穴位抑制DDP毒副作用的研究

除了中藥材對(duì)DDP所產(chǎn)生的毒副作用的研究外，許多中醫(yī)學(xué)家對(duì)于中醫(yī)的傳統(tǒng)療法——針灸也進(jìn)行了深入的研究，發(fā)現(xiàn)針灸對(duì)于抑制DDP毒副作用也有很好的效果。

1.3.1 涌泉穴 涌泉穴是足少陰腎經(jīng)的起始穴，屬于心腎兩經(jīng)的相接點(diǎn)，又屬五腧穴中的井穴。傅潔等［12］通過用電刺激涌泉穴的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用涌泉穴刺激的實(shí)驗(yàn)組急性惡心嘔吐等癥狀大大減輕，動(dòng)脈灌注前電針刺激涌泉穴配合5-羥色胺(5-HT)預(yù)防惡心嘔吐的療效較好，毒副作用輕。

1.3.2 足三里穴 足三里穴是“足陽明胃經(jīng)”的主要穴位之一，具有調(diào)理脾胃、通經(jīng)活絡(luò)、疏風(fēng)化濕、扶正祛邪之功能。針灸刺激足三里穴，可使胃腸蠕動(dòng)有力而規(guī)律，并能提高多種消化酶的活力，治療脾胃疾病。趙鶴新［13］通過針刺加穴位注射的方法發(fā)現(xiàn)對(duì)足三里穴位注射，能將針刺穴位的刺激作用、滲透作用和藥物作用結(jié)合在一起，取得更好的療效。并且中脘穴針刺加足三里穴位注射胃復(fù)安對(duì)DDP化療引起的惡心、嘔吐有明顯的緩解效果。

2 西醫(yī)學(xué)在對(duì)DDP副作用醫(yī)治的研究進(jìn)展

2.1 DDP致病的西醫(yī)學(xué)機(jī)理

DDP是1種廣泛應(yīng)用的抗癌藥物，但是DDP屬于細(xì)胞周期非特異性藥物，無明確的靶向組織，不良反應(yīng)也較多，主要表現(xiàn)為腎小管上皮細(xì)胞生化和細(xì)胞功能紊亂，包括抑制蛋白合成、氧化應(yīng)激、線粒體失功、細(xì)胞骨架重構(gòu)、細(xì)胞間黏附的變化以及小管上皮細(xì)胞的死亡。

2.2 西藥抗DDP副作用的常用藥物

2.2.1 還原型谷胱甘肽 谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸結(jié)合而成的三肽，具有抗氧化和螯合解毒2種重要作用，同時(shí)在淋巴細(xì)胞的繁殖中也發(fā)揮著有效作用。趙紅［14］通過運(yùn)用還原型谷胱甘肽預(yù)防DDP化療引起的肝腎功能損傷的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，注射組化療前后腎功能異常發(fā)生率大大降低，而對(duì)照組中幾個(gè)重要的生化指標(biāo):谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素等異常升高，甚至達(dá)到正常人的十幾倍，從而證實(shí)了還原型谷胱甘肽能增強(qiáng)肝細(xì)胞對(duì)氧自由基的耐受能力，有效地防治化療藥物對(duì)肝腎的損傷。Bohm等［15］通過對(duì)卵巢癌患者用DDP 90 mg/m2+250 mL生理鹽水(NS)靜脈清注射前，先用GSH 5 g+200 mL NS靜脈滴注，發(fā)現(xiàn)無1例患者表現(xiàn)出腎毒性。

2.2.2 川芎嗪 川芎嗪為無色針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)80℃ ～82℃，沸點(diǎn)190℃;具有特殊異臭，有吸濕性，易升華;易溶于熱水、石油醚，溶于氯仿、稀鹽酸，微溶于乙醚，不溶于冷水;有抗血小板聚集、擴(kuò)張動(dòng)脈、改善微循環(huán)和腦血流的作用。韓明等［16］運(yùn)用豚鼠設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，將鼠分為4組，分別注射生理鹽水、DDP、川芎嗪及川芎嗪+DDP，結(jié)果發(fā)現(xiàn)注射川芎嗪+DDP組的豚鼠的耳蝸毛細(xì)胞的細(xì)胞核的形態(tài)基本正常;而注射DDP組的耳蝸毛細(xì)胞的細(xì)胞核染色質(zhì)固縮、凝集并有空泡樣變性，組織超微結(jié)構(gòu)損傷明顯，因此得出結(jié)論:川芎嗪對(duì)DDP所產(chǎn)生的耳毒性有較好的防護(hù)作用。

2.2.3 紫杉醇 紫杉醇提煉于紅豆杉科植物紅豆杉的干燥根、枝葉以及樹皮，是1種白色結(jié)晶體粉末，無臭，無味;不溶于水，易溶于氯仿、丙酮等有機(jī)溶劑;可以促進(jìn)細(xì)胞生長;能與DDP聯(lián)用以減輕DDP所產(chǎn)生的毒副作用。黃衛(wèi)等［17］通過對(duì)紫杉醇聯(lián)合DDP進(jìn)行化療治療晚期鼻咽癌的臨床研究發(fā)現(xiàn)紫杉醇對(duì)DDP所產(chǎn)生的毒性有很好的防護(hù)作用，白細(xì)胞的下降發(fā)生率從88.09% 降到37%;血小板的下降率由14.29%降到 6%;惡心嘔吐癥狀由95.23%降到40%;口腔炎從66.66%降到28%;脫發(fā)從45.20%降到19%;肢端麻痹由28.57%降至12%。

2.3 臨床使用降低DDP毒副作用的方法

由于DDP的毒副作用與其使用劑量有很大關(guān)系，因此臨床上通過實(shí)踐發(fā)現(xiàn)了能最大限度減輕其毒副作用的使用方法——水化療法。即在運(yùn)用較大劑量(80～120 mg/m2)DDP時(shí)，必須同時(shí)進(jìn)行水化和利尿，以減輕其在腎臟中的聚集。所謂水化療法，就是指在大劑量DDP給藥前先用生理鹽水或葡萄糖液對(duì)DDP進(jìn)行稀釋，再靜脈滴注。同時(shí)DDP給藥前，還需要一次性給予20%甘露醇125 ml，DDP滴完后再用125 ml甘露醇，以達(dá)到利尿之目的。一般每日液體總量為3 000～4 000 ml，輸液從DDP給藥前6～12 h開始，持續(xù)至DDP滴完后6 h為止。同時(shí)為減輕毒副作用，用藥期間讓患者多飲水。

3 問題與展望

衛(wèi)生部提供的數(shù)據(jù)表明，我國癌癥從20世紀(jì)70年代以來，發(fā)病率一直呈上升趨勢，目前我國每年癌癥的發(fā)病數(shù)約為200萬，死于癌癥的人數(shù)超過140萬。而DDP作為我國臨床上最常用的1種廣譜抗癌藥物，卻因?yàn)槠渌a(chǎn)生的副作用限制了其的使用，因此研究對(duì)其毒副作用的醫(yī)治就具有重要的臨床意義?，F(xiàn)在對(duì)于DDP的研究已取得一定的進(jìn)展，但仍然存在很多的問題需要注意:①在中藥的研究上，雖然我國中醫(yī)已開始對(duì)DDP毒副作用醫(yī)治的研究，但是還缺乏完整的醫(yī)療理論體系，在理論的研究方面還沒有取得大的突破，并且在研究水平上也沒有深入到分子水平。中醫(yī)上特有的針灸穴位對(duì)于人體的各種生理反應(yīng)都有所運(yùn)用，然而穴位的理論研究更是無人問津。相信隨著社會(huì)的不斷發(fā)展，科學(xué)技術(shù)的不斷提升，對(duì)于中藥的研究將會(huì)更加深入，中藥對(duì)DDP毒副作用的理論研究也將可以更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐。②在西藥的研究上，雖然對(duì)于DDP毒性機(jī)制研究已取得了較好的進(jìn)展，但是真正應(yīng)用于臨床的大多都是單種藥物，如:還原型谷胱甘肽、葡甲胺等，而這些藥對(duì)于病癥都有嚴(yán)格的適應(yīng)性，而且遠(yuǎn)期療效也比較差。因此應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)多種藥物的聯(lián)合運(yùn)用，同時(shí)通過其他的物理治療，以提高對(duì)DDP毒副作用的抑制適應(yīng)性和廣泛性。③西藥研究與中藥研究相對(duì)獨(dú)立，將兩種研究相結(jié)合卻比較少，今后應(yīng)加強(qiáng)中西醫(yī)的結(jié)合，以此達(dá)到取長補(bǔ)短，優(yōu)勢互補(bǔ)的效果，以提高藥品療效。

［1］Tothill P，Klys HS，Matheson LM，et al.The long-term recention of platinum in human cisaues following the administration of cisplatin or carboplatin for cancer chemotherapy〔J〕.Eur Canc，1992，28A(8-9):1358.

［2］楊桂染，張?jiān)倏?，?秋.中醫(yī)藥抗順鉑腎毒性的研究進(jìn)展〔J〕.河北中醫(yī)，2009，31(1):140.

［3］Lau BH，Ruckle HC，Botolazzo T，et al.Chinese medicinal herbs inhibit growth of murine renal cell carcinoma〔J〕.Cancer Biotherapy 1994，9(2):153.

［4］劉高強(qiáng)，王曉玲.靈芝多糖的抗癌構(gòu)效關(guān)系及其抗癌作用機(jī)制〔J〕.細(xì)菌學(xué)報(bào)，2006，3(9):430.

［5］王 黎，楊紅梅，陳 潔，等.靈芝多糖對(duì)順鉑致大鼠腎損傷保護(hù)作用的實(shí)驗(yàn)研究〔J〕.中成藥，2003，25(12):990.

［6］王 黎，裴 瑞，楊紅梅，等.靈芝多糖對(duì)順鉑所致血液氧化應(yīng)激的抑制作用〔J〕.中國公共衛(wèi)生，2004，20(9):1091.

［7］顏 艷，白文忠，王立安，等.靈芝多糖對(duì)順鉑引起的嘔吐具抑制作用〔J〕.菌物學(xué)報(bào)，2009，6(3):150.

［8］劉研新，余 彥，王 蓓，等.鹿角靈芝膠囊的抗腫瘤活性及對(duì)順鉑所致腎損傷的保護(hù)作用〔J〕.華西醫(yī)學(xué)雜志，2008，23(5):564.

［9］陸素琴.黃芪注射液對(duì)順鉑所致腎毒性的防護(hù)觀察〔J〕.湖北中醫(yī)雜志，2004，26(8):12.

［10］姚 林，劉桂香，李清釗，等.茶多酚對(duì)順鉑所致腎臟損傷的保護(hù)作用〔J〕.華北煤炭醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2000，2(6):603.

［11］劉文利，王惠蘭.大蒜素注射液減輕順鉑化療毒副反應(yīng)的臨床觀察〔J〕.中國誤診學(xué)雜志，2008，8(24):5829.

［12］傅 潔，孟志強(qiáng)，陳 震，等.涌泉穴電刺激預(yù)防順鉑所致惡心嘔吐臨床觀察〔J〕.Chinese Acupuncture ＆ Moxibustion，2006，4(26):250.

［13］趙鶴新.針刺加穴位注射治療化療嘔吐療效觀察〔J〕.中華現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)雜志，2008，2(4):132.

［14］趙 紅.還原型谷胱甘肽預(yù)防順鉑化療致肝腎功能損害104例觀察〔J〕.陜西醫(yī)學(xué)雜志，2007，36(9):1213.

［15］Bohm S，Rattista SG，Di RF，et al.A feasibility study of cisplatin administration with low-volume hydration and glutathione protection in the treatment of ovarian carcinoma.〔J〕.Anticancer Research，1991，11(4):1613.

［16］韓 明，吳 艷，孫憲昌，等.川芎嗪預(yù)防順鉑耳毒性效果的實(shí)驗(yàn)研究〔J〕.藥物不良反應(yīng)雜志，2008，5(10):325.

［17］黃 衛(wèi)，蔡悅成，何寶貞.紫杉醇加順鉑聯(lián)合化療治療晚期鼻咽癌的臨床研究〔J〕.中國基層醫(yī)藥，2005，12(3):308.