曹長(zhǎng)春

(南京鼓樓醫(yī)院集團(tuán)宿遷市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科,江蘇宿遷,223800)

甲巰咪唑(MMI)是治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥(簡(jiǎn)稱甲亢)的主要藥物之一,最常見的副作用是血白/粒細(xì)胞減少[1]。2008年1月～2010年1月于本院門診治療的甲亢患者716例,對(duì)采用MMI治療后出現(xiàn)白細(xì)胞減少者60例進(jìn)行回顧性分析,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

60例患者均為本科就診患者,其中男27例,女33例,年齡21～63歲,平均42.5歲,病程1個(gè)月～8年。所有患者均有不同程度甲狀腺毒性癥狀、甲狀腺腫大、突眼癥等。檢測(cè) TT3、TT4、FT3、FT4、TSH 、TRAB、TMAB、TGAB、甲狀腺彩超及心電圖等。均符合甲狀腺功能亢進(jìn)癥(GD)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除橋本甲狀腺炎、亞甲炎、產(chǎn)后甲狀腺炎、藥物性甲亢、HCG相關(guān)性甲亢等?？诜﨧MI前,均進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能、血糖、血脂、電解質(zhì)等檢查,指標(biāo)正常者給予口服藥物治療。

1.2 方法

60例患者中,初始給予口服MMI 10 mg,3次/d者52例 ;15～20mg,3次/d者8例 。所有患者發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞減少后立即停服,常規(guī)給予口服維生素B1、利可君、潑尼松及中藥益血生膠囊等;病情嚴(yán)重者,使用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子300～400 μ g/d,皮下注射,1次/d,連續(xù)3～7 d,共9例,以刺激骨髓增生和白細(xì)胞釋放到外周血中。同時(shí)給予抗生素預(yù)防感染。必要時(shí)可加用丙種球蛋白。

1.3 觀察指標(biāo)

出現(xiàn)白細(xì)胞減少時(shí)患者伴隨的其他癥狀,以及癥狀發(fā)生率;發(fā)生白細(xì)胞減少患者的特點(diǎn)。

2 結(jié) 果

2.1 臨床伴隨表現(xiàn)

60例患者在開始治療數(shù)天至6周時(shí)間里出現(xiàn)白細(xì)胞減少的同時(shí)還伴隨著藥物的其他副作用,如乏力60例(100%),發(fā)熱15例(25.0%),咽喉疼痛40例(66.7%),食欲缺乏33例(55.0%),瘙癢18例(30.0%),肝損 12例(20.0%)和低鉀5例(8.3%)等。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

外周血白細(xì)胞0.1×109～4.0×109/L,平均2.2×109/L,中性粒細(xì)胞總數(shù)0.1×109～1.5×109/L,平均0.99×109/L。本組中粒細(xì)胞缺乏者共5例,其中1例行骨髓檢查,粒系受抑制,其他未受影響。

2.3 白細(xì)胞減少的補(bǔ)救

60例患者發(fā)生白細(xì)胞減少時(shí)間均在服藥治療第1～6周內(nèi),其中 30%(18/60)發(fā)生在第1～2周;41.7%(25/60)發(fā)生在治療的2～4周;28.3%(17/60)發(fā)生在治療后4～6周;全部患者(60/60)均發(fā)生在服MMI15～30 mg/d治療階段,初次使用MMI者占93.3%(56/60)。60例患者中有6例(10.0%)因粒細(xì)胞缺乏改用131I治療;25例(41.7%)患者經(jīng)升高白細(xì)胞治療1周后白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥4.0×109/L,中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥2.0×109/L;28例(46.7%)治療2周后逐漸恢復(fù)正常;1例(1.7%)治療4周恢復(fù)正常。總有效率為 98.3%(59/60)。

3 討 論

3.1 MMI致白細(xì)胞減少癥的機(jī)制

MMI引起的粒細(xì)胞缺乏可發(fā)生在服用MMI后數(shù)小時(shí)至數(shù)年,但大多數(shù)發(fā)生在服藥后的3個(gè)月內(nèi),尤其是服藥后的 3～4周,發(fā)生率為 0.1%[2]。MMI引起粒缺的發(fā)病機(jī)理目前尚不清楚,現(xiàn)有以下幾種解釋:①過敏反應(yīng)所致。常表現(xiàn)為突然發(fā)生,或有其它藥物過敏史,第2次用藥更易發(fā)生。本組資料中有4例患者服MMI4周出現(xiàn)皮膚瘙癢伴皮疹,此患者支持該觀點(diǎn);②藥物中毒。MMI對(duì)骨髓的細(xì)胞毒作用,選擇性抑制骨髓粒細(xì)胞生長(zhǎng),影響其核酸代謝,有時(shí)甚至可同時(shí)抑制紅細(xì)胞、血小板生成,導(dǎo)致再生障礙性貧血。其病情嚴(yán)重程度與劑量有關(guān)。本組患者白細(xì)胞減少均發(fā)生在使用MMI 30 mg/d階段,且用藥前血常規(guī)檢查均正常,其中1例骨髓檢查提示粒系受抑;③藥物致免疫損傷。藥物作為半抗原與患者白細(xì)胞本身蛋白質(zhì)或附著的蛋白質(zhì)結(jié)合而成全抗原,刺激機(jī)體產(chǎn)生引起粒細(xì)胞凝集的抗體IgG、IgM,或形成免疫復(fù)合物,使骨髓造血細(xì)胞破壞或成熟受阻,也可直接破壞成熟粒細(xì)胞;④可能與遺傳易感基因有關(guān)[3]。國外研究發(fā)現(xiàn)[4]服用MMI后發(fā)生粒細(xì)胞缺乏的甲亢患者,HLA-DRB1＊08032基因陽性率明顯高于服藥后白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常的甲亢患者及正常對(duì)照。近來研究表明,Graves病白細(xì)胞減少患者與HLA-DRB1＊08及HLA-DRB1＊15基因頻率顯著增加、HLADRB1＊07基因頻率降低有關(guān)[5],提示服用抗甲狀腺藥物后是否發(fā)生白細(xì)胞減少或粒細(xì)胞缺乏還與遺傳易感性有關(guān)。臨床上并非所有口服MMI治療甲亢者均出現(xiàn)白細(xì)胞減少,此點(diǎn)間接支持該觀點(diǎn)。

3.2 重視甲硫脲類抗甲狀腺藥物致白細(xì)胞減少副作用

口服MMI治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥最常見的副作用是白細(xì)胞減少,其發(fā)生率26%左右,嚴(yán)重到粒細(xì)胞缺乏癥的,國內(nèi)外報(bào)道其發(fā)生率為0.1～0.2%,甚至有死亡病例的報(bào)道[6]。因此,應(yīng)用該類藥治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥時(shí),應(yīng)密切觀察白細(xì)胞的變化。本組41.7%患者白細(xì)胞減少發(fā)生在用藥1個(gè)月左右,口服MMI 30 mg/d治療階段,提示白細(xì)胞減少的發(fā)生與MMI用量有關(guān)。如停止口服MMI同時(shí)予以升高白細(xì)胞的藥物及加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)等治療,96%的患者白細(xì)胞數(shù)可以升到正常范圍內(nèi),此時(shí)可以改用其他抗甲亢藥物繼續(xù)抗甲亢治療,患者可獲得滿意的療效。但仍有4%的患者經(jīng)以上治療同時(shí)停服MMI白細(xì)胞數(shù)不能升至正常范圍內(nèi),或者改用其他抗甲亢藥物治療,白細(xì)胞一直不能維持在正常范圍的,建議給予其他治療方案如131I治療或手術(shù)[7]等。本組有1例患者出現(xiàn)骨髓粒系受抑制,需常期口服升高白細(xì)胞藥物。因此,外周血白細(xì)胞的監(jiān)測(cè)十分必要。筆者建議在治療后的最初3個(gè)月內(nèi)每周監(jiān)測(cè)血常規(guī)不少于1次。

3.3 對(duì)策

在MMI治療甲亢期間,一旦發(fā)生白細(xì)胞減少癥,應(yīng)停藥,并予以升白細(xì)胞口服藥物如口服維生素B1、利可君、潑尼松及中藥益血生膠囊治療,治療一周左右復(fù)查外周血象,若白細(xì)胞數(shù)升至正常范圍,可改用其他抗甲亢治療藥物如丙硫氧嘧啶等繼續(xù)治療,若患者經(jīng)調(diào)整治療方案仍不能使白細(xì)胞維持在正常范圍者應(yīng)改選131I或手術(shù)方式治療甲亢[8-9]。當(dāng)發(fā)生粒細(xì)胞缺乏時(shí),應(yīng)隔離治療,作骨髓檢查,及時(shí)予以重組人粒細(xì)胞集落刺激因子治療;如果同時(shí)合并嚴(yán)重感染可加用大劑量丙種球蛋白,病情平穩(wěn)、白細(xì)胞恢復(fù)正常后,可選用131I或手術(shù)治療甲亢。本組在治療中觀察到,在中性粒細(xì)胞降至0.5×109～1.0×109/L時(shí),即可使用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子100～300 μ g/d,每日1次,皮下注射,可加快白細(xì)胞上升速度,而不一定要等粒細(xì)胞缺乏時(shí)(≤0.5×109/L)才使用,以避免嚴(yán)重情況出現(xiàn)。

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