符生苗

（海南省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)部，海南 海口 570311）

隨著醫(yī)療技術(shù)不斷發(fā)展，抗菌藥物在醫(yī)療機(jī)構(gòu)、動(dòng)物養(yǎng)殖場(chǎng)中的廣泛應(yīng)用，打破了抗菌藥物與細(xì)菌耐藥在自然環(huán)境中微妙的平衡關(guān)系，不規(guī)范的預(yù)防性用藥，細(xì)菌必須產(chǎn)生更強(qiáng)的耐藥來保持這種矛盾的穩(wěn)定，不合理使用甚至濫用抗菌藥物，將加速細(xì)菌耐藥的產(chǎn)生，促進(jìn)微生物耐藥性的流行。這些直接影響臨床治療效果，增加治療成本，縮短新藥的應(yīng)用周期，增加新藥的研究開發(fā)的難度。為此，細(xì)菌的耐藥性已成為世界廣泛注意的焦點(diǎn)，WHO呼吁各國(guó)通過各種培訓(xùn)、實(shí)驗(yàn)室的建設(shè)、室間質(zhì)量控制等活動(dòng)，努力提高耐藥性監(jiān)測(cè)的水平，要求全球范圍內(nèi)進(jìn)行耐藥監(jiān)測(cè)，以評(píng)估、預(yù)防和控制耐藥細(xì)菌的出現(xiàn)和傳播，進(jìn)一步加強(qiáng)細(xì)菌耐藥性方面的研究，為全人類的生存與健康而努力。

1 細(xì)菌耐藥性的現(xiàn)狀

目前應(yīng)用于臨床的抗生素已超過200種，而且仍以平均每年10種以上新的抗菌藥物問世的速度在增長(zhǎng)。一方面有越來越多抗菌藥物投入臨床應(yīng)用，另一方面則是耐藥菌株的不斷產(chǎn)生。目前細(xì)菌耐藥的機(jī)制復(fù)雜、耐藥譜廣、耐藥性強(qiáng)。多重耐藥金黃色葡萄球菌、腸球菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、腸桿菌屬細(xì)菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌等都是全球關(guān)注的耐藥菌。

隨著抗菌藥物、抗腫瘤藥物、免疫抑制劑、各種侵襲性操作，特別是靜脈導(dǎo)管及各種介入性治療手段的應(yīng)用，細(xì)菌性血流感染(Bloodstream infection)在醫(yī)院中的發(fā)生率及細(xì)菌的耐藥性均有上升的趨勢(shì)，主要有G+球菌對(duì)常用抗生素的耐藥率為22%～100%[1]，喹諾酮抗菌藥物進(jìn)入我國(guó)僅僅20多年，但耐藥率達(dá)60%～70%。近年監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)葡萄球菌5年前耐藥性是17%，現(xiàn)在上升到34%；凝固酶陰性葡萄球菌5年前耐藥性為25%，現(xiàn)在超過77%。專家發(fā)現(xiàn)一些細(xì)菌已產(chǎn)生了超廣譜酶，這種酶能水解抗生素，可以抵抗人類費(fèi)盡心機(jī)研制出來的7～8種廣譜抗生素[2]。梁德雄[3]報(bào)道甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌(MRSA)達(dá)70%，甲氧西林耐藥凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)達(dá)80%，紅霉素耐藥肺炎鏈球菌達(dá)70%以上，喹諾酮類抗生素耐藥率己經(jīng)達(dá)80%，均居全球首位。

抗生素應(yīng)用品種較單一，存在不合理使用抗生素現(xiàn)象，李明成等[4]報(bào)道革蘭陽(yáng)性球菌對(duì)氨芐青霉素耐藥率為86%，對(duì)其他抗生素的耐藥率均超過18.5%。革蘭陰性桿菌對(duì)氨芐西林耐藥率高達(dá)79%，對(duì)其他抗生素的耐藥率均超過26%。王迎迎等[5]對(duì)2005年9月從安徽35家醫(yī)院分離的1 954株臨床非重復(fù)的各種細(xì)菌進(jìn)行體外藥敏實(shí)驗(yàn)，結(jié)果革蘭陽(yáng)性細(xì)菌中耐甲氧西林金葡菌(MRSA)檢出率為45.3%(62/137)，耐甲氧西林表葡菌(MRSE)檢出率為87%(107/123)。上海地區(qū)2006年14所醫(yī)院臨床分離株的31 316株細(xì)菌中青霉素不敏感株(包括PISP和PRSP)的檢出率兒童分別為73.2%和13.8%，成人分別為4%和0。銅綠假單胞菌對(duì)亞胺培南和美羅培南的耐藥率為24.4%和15.5%[6]。我國(guó)衛(wèi)生部2010年全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)報(bào)告：金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌對(duì)頭孢西丁耐藥率分別為54.9%和79.4%；革蘭陰性大腸埃希菌對(duì)喹諾酮類耐藥率在60%以上。海南省4家醫(yī)院參加2010年衛(wèi)生部全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)報(bào)告：凝固酶陰性的葡萄球菌對(duì)頭孢西丁耐藥率為86.5%，腸球菌屬對(duì)氨芐西林耐藥率為87.7%。革蘭陰性鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)環(huán)丙沙星耐藥率為91.4%，腸桿菌科對(duì)頭孢類耐藥率為52.9%[7]。另抗生素在臨床上應(yīng)用廣泛，而因其不合理使用出現(xiàn)的細(xì)菌耐藥、不良反應(yīng)、二重感染等問題也日趨嚴(yán)重。

對(duì)耐藥菌治療所需費(fèi)用為敏感菌的100倍，從而使抗感染的治療費(fèi)用急劇增加，如美國(guó)為對(duì)付耐藥菌所使用抗感染藥物的費(fèi)用每年增加100億美元，同時(shí)為開發(fā)新抗菌藥要耗費(fèi)400億美元，其中僅因耐金葡菌所致感染每年要多耗費(fèi)1 122億美元，一項(xiàng)關(guān)于兒童腫瘤患者的研究中，由產(chǎn)超廣譜內(nèi)酰胺酶(Extendcd-spectrum beta-lactamases，ESBLs)細(xì)菌所致的感染引起或直接導(dǎo)致了15%的患者死亡，在一次醫(yī)院內(nèi)爆發(fā)流行中，提供治療及預(yù)后資料記錄的患者中初步死亡率達(dá)53%[8]。因此，控制細(xì)菌耐藥性已刻不容緩。

2 細(xì)菌耐藥性分類及產(chǎn)生原因

細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐藥性又稱抗藥性，一般是指細(xì)菌對(duì)藥物反應(yīng)性降低的一種狀態(tài)，可導(dǎo)致藥物療效降低或治療失敗，原因?yàn)殚L(zhǎng)期使用抗菌藥物或應(yīng)用劑量不足，病原體通過產(chǎn)生使藥物失活的酶、改變膜通透性阻止藥物進(jìn)入、改變靶結(jié)構(gòu)或原有代謝過程而產(chǎn)生的。耐藥性嚴(yán)重者可使多種抗菌藥物失效。細(xì)菌一旦形成耐藥性，抗菌藥物就不能有效地殺滅或抑制它們，給臨床抗感染治療帶來極大的挑戰(zhàn)。

2.1 細(xì)菌耐藥性分類 細(xì)菌耐藥性分為固有耐藥性和獲得耐藥性兩類。固有耐藥性是指細(xì)菌對(duì)某種抗菌藥物的天然耐藥性，其特點(diǎn)為：①由細(xì)菌染色體基因決定；②代代相傳；③不會(huì)改變。如鏈球菌對(duì)氨基糖苷類抗生素天然耐藥；腸道陰性桿菌對(duì)青霉素天然耐藥；銅綠假單胞菌對(duì)多數(shù)抗生素均不敏感。獲得耐藥性是指細(xì)菌在接觸抗菌藥物后，改變代謝途徑，使自身具有抵抗抗菌藥物而不被殺滅的能力，其特點(diǎn)為：①不再接觸抗生素可消失；②可由質(zhì)粒將耐藥基因轉(zhuǎn)移給染色體而代代相傳，成為固有耐藥。

2.2 細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的主要原因

2.2.1 細(xì)菌自身因素 細(xì)菌可通過突變或獲得耐藥質(zhì)粒而產(chǎn)生耐藥性，一種細(xì)菌可通過多種耐藥機(jī)制對(duì)抗菌藥物產(chǎn)生耐藥。細(xì)菌耐藥的普遍性隨地理區(qū)域和時(shí)間而變化，但對(duì)每一種抗菌藥物的耐藥性遲早都會(huì)出現(xiàn)，這是自然界的普遍規(guī)律。

2.2.2 抗菌藥物廣泛應(yīng)用 自然界中存在的天然耐藥菌只占少數(shù)，難與占大多數(shù)的優(yōu)勢(shì)敏感菌競(jìng)爭(zhēng)，只有敏感菌因抗菌藥物的選擇作用而被大量殺滅后，耐藥菌才能大量繁殖成為優(yōu)勢(shì)菌取代敏感菌的地位引起感染。另外，抗菌藥物在農(nóng)業(yè)、畜牧、水產(chǎn)方面的濫用實(shí)際上是殺滅了敏感菌株選擇了耐藥菌株，這些耐藥菌株可通過直接接觸或通過食物鏈傳遞給人?？梢?，抗菌藥物的使用和濫用是醫(yī)院感染發(fā)生率居高不下的重要原因。在歐洲可廣泛分離到含vanA基因的耐藥腸球菌，正常人體的耐藥率也高達(dá)10%～20%(甚至60%)。而其他禁用阿伏霉素的國(guó)家，動(dòng)物和人體幾乎分離不到耐萬古霉素腸球菌(VRE)，如美國(guó)，食品動(dòng)物從未使用過阿伏霉素，但人用萬古霉素用量比歐洲高出5倍[9]。

2.2.3 盲目應(yīng)用抗茵藥物 細(xì)菌的耐藥方式和耐藥率在醫(yī)院和醫(yī)院間、地區(qū)和地區(qū)間均不同，缺乏本地區(qū)細(xì)菌耐藥性的流行情況，盲目應(yīng)用廣譜抗菌藥物可導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生。聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物是耐藥性產(chǎn)生的重要原因之一。已知大量使用第三代頭孢菌素可導(dǎo)致產(chǎn)生耐萬古霉素腸球菌(VRE)及導(dǎo)致大腸埃希菌和克雷伯菌屬中產(chǎn)ESBLs菌株增多，長(zhǎng)期大量應(yīng)用氟喹諾酮類容易導(dǎo)致產(chǎn)生MRSA菌株，較長(zhǎng)期應(yīng)用碳青霉烯類常引起嗜麥芽窄食單胞菌增多?？股刭|(zhì)量檢驗(yàn)不完善，質(zhì)檢中不考慮DNA的含量，從而導(dǎo)致耐藥基因隨抗生素的使用而擴(kuò)散。個(gè)體藥店和對(duì)抗生素管理不嚴(yán)，非處方藥隨時(shí)隨地可以購(gòu)買，廣大群眾對(duì)抗生素的使用半知不解，自取自用現(xiàn)象十分普遍。

2.2.4 醫(yī)學(xué)新技術(shù)的應(yīng)用和檢驗(yàn)技術(shù)局限性的影響 靜脈導(dǎo)管、人工瓣膜、介入治療等新技術(shù)成果的廣泛應(yīng)用為病菌提供了進(jìn)入人體的通道，這些機(jī)會(huì)致病菌比有毒力的致病菌更易產(chǎn)生耐藥性。盡管醫(yī)療衛(wèi)生普及，但基層單位和社區(qū)醫(yī)療機(jī)構(gòu)檢驗(yàn)技術(shù)落后，無法對(duì)感染性疾病做病原學(xué)診斷。如一個(gè)肺炎病原體的研究顯示有1/3的病例不能查明引起感染的病原體，其中有50%～90%輕度肺炎病例的病原體不明，中度肺炎為20%～70%，重癥肺炎為28%～43%。一項(xiàng)薈萃分析顯示，輕、中度社區(qū)獲得性肺炎中分別有39.0%～58.6%和25.7%～52.0%未能檢出病原體。然而，這些醫(yī)療機(jī)構(gòu)的醫(yī)師對(duì)大多數(shù)感染性病例的治療主要方法是經(jīng)驗(yàn)性用藥抗菌治療，而且在今后的一段時(shí)間內(nèi)不能被目標(biāo)性治療完全取代。當(dāng)然，對(duì)于重癥感染、院內(nèi)感染、難治性感染和免疫抑制患者感染，則應(yīng)積極開展病原學(xué)檢查，包括有創(chuàng)技術(shù)和非常規(guī)檢驗(yàn)技術(shù)如免疫學(xué)和分子生物學(xué)技術(shù)等。

3 細(xì)菌耐藥的控制策略

3.1 合理使用抗生素 加強(qiáng)醫(yī)院臨床微生物實(shí)驗(yàn)室建設(shè)，提高對(duì)感染病患者病原微生物的診斷水平，通過藥敏試驗(yàn)為臨床選用正確的抗菌藥物提供依據(jù)。首先要建立標(biāo)準(zhǔn)的藥敏試驗(yàn)方法以及對(duì)耐藥菌和感染耐藥菌的患者進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)耐藥菌感染，制止耐藥基因擴(kuò)散；其次是分期分批循環(huán)使用抗菌藥物，延長(zhǎng)抗菌藥物使用周期；第三要加強(qiáng)管理，制定科學(xué)合理的臨床用藥制度，防止濫用抗菌藥物，能不用抗生素的盡量不用，能少用的盡量少用。同時(shí)應(yīng)減少抗生素在食用動(dòng)物中的濫用和誤用。

3.2 加強(qiáng)藥政管理，嚴(yán)格控制抗菌藥物的生產(chǎn)和銷售 制定抗菌藥物使用管理?xiàng)l例，加強(qiáng)抗菌藥物使用管理。加強(qiáng)抗菌藥物的質(zhì)量監(jiān)督，打擊生產(chǎn)、銷售偽劣抗菌藥物行為，抗菌藥物生產(chǎn)企業(yè)必須通過GMP認(rèn)證。加強(qiáng)獸藥管理，嚴(yán)厲打擊假藥和劣質(zhì)產(chǎn)品。獸藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行GMP標(biāo)準(zhǔn)，獸藥經(jīng)營(yíng)企業(yè)應(yīng)取得GSP認(rèn)證。

3.3 開發(fā)治療感染的新療法 開發(fā)傳統(tǒng)抗生素以外的藥物，這些藥物的有效新靶位可能是基因或細(xì)胞分裂、蛋白合成、代謝產(chǎn)物轉(zhuǎn)運(yùn)和毒力作用過程的基因產(chǎn)物。開發(fā)人類天然抵抗感染的抗微生物肽，如抗菌肽、防衛(wèi)素、鯊胺等；從基因水平上對(duì)細(xì)菌耐藥性進(jìn)行研究，開展細(xì)菌耐藥性抑制消除劑的研究；尋找不使用抗生素來治療細(xì)菌感染的新策略；采用中藥手段消除R質(zhì)粒，控制細(xì)菌耐藥性。中藥具有副作用小、不易產(chǎn)生耐藥性的特點(diǎn)，從中藥中選擇用于體內(nèi)的R質(zhì)粒消除劑，對(duì)于控制細(xì)菌耐藥性的傳播與中藥的開發(fā)利用都具有十分重要的意義。破壞耐藥基因，使耐藥菌恢復(fù)對(duì)抗生素的敏感性；研制和開發(fā)新的抗菌藥物和更多的特異性強(qiáng)的細(xì)菌疫苗。

3.4 嚴(yán)格掌握適應(yīng)證 掌握藥物的不良反應(yīng)、個(gè)體差異和療效的關(guān)系。除病情危重且高度懷疑為細(xì)菌感染者外，發(fā)熱原因不明者不宜立即使用抗生素。因抗生素用后常使致病微生物不易檢出，且使臨床表現(xiàn)不典型，影響臨床確診，延誤治療。咽峽炎、上呼吸道感染者90%以上由病毒引起，對(duì)麻疹、腮腺炎、流感等病毒性感染的疾病盡量不用抗生素。皮膚、黏膜局部盡量避免應(yīng)用抗生素。

3.5 建立細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)及加強(qiáng)實(shí)驗(yàn)室內(nèi)質(zhì)控 迄今為止，多數(shù)國(guó)家尚未建立完整的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)來收集細(xì)菌耐藥性資料，現(xiàn)有的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)也并未充分利用，并且可靠性也有待提高。盡可能地建立廣泛的監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)，加強(qiáng)細(xì)菌的耐藥性監(jiān)測(cè)，對(duì)指導(dǎo)臨床合理選藥，提高療效，控制多重耐藥菌(MDR)流行具有重要意義。歐盟、美國(guó)、日本、澳大利亞等國(guó)家紛紛建立了食品動(dòng)物耐藥菌及抗菌藥物使用量的監(jiān)測(cè)網(wǎng)，開展了大規(guī)模的監(jiān)測(cè)，并在已制定的框架性文件指導(dǎo)下就食品動(dòng)物源耐藥菌對(duì)人類健康和公共衛(wèi)生的影響進(jìn)行評(píng)估。從2006年1月起，歐盟禁止所有預(yù)防性抗菌、促生長(zhǎng)劑用于食品動(dòng)物。1996年美國(guó)FDA獸藥中心、農(nóng)業(yè)部和疾病預(yù)防控制中心合作建立了國(guó)家抗菌藥物監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，以便盡快發(fā)現(xiàn)人和動(dòng)物的耐藥菌，并及時(shí)向醫(yī)生和獸醫(yī)提供相關(guān)資料[9-10]。亞太地區(qū)各國(guó)現(xiàn)有的15監(jiān)測(cè)網(wǎng)主要是監(jiān)測(cè)臨床常規(guī)標(biāo)本和臨床分離菌株。我國(guó)的耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)目前約有二百家醫(yī)院加入，但大多數(shù)基層醫(yī)院還未建立自已的耐藥監(jiān)測(cè)系統(tǒng)和開展藥敏室內(nèi)質(zhì)控活動(dòng)。因藥敏試驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)室室內(nèi)質(zhì)控是監(jiān)測(cè)細(xì)菌耐藥性的質(zhì)量保證。

抗藥性是一個(gè)復(fù)雜的問題，既有病原生物學(xué)方面的原因，也有人類社會(huì)、行為與財(cái)富損失管理方面的原因。我國(guó)每年有8萬人直接或間接死于濫用抗生素，因此而造成的機(jī)體損傷以及病菌耐藥性是無法估量的?，F(xiàn)在開發(fā)一種新的抗生素或殺蟲劑，一般需要10年左右的時(shí)間，投資巨大，至少要花費(fèi)10億美元，而一代耐藥菌的產(chǎn)生只要2年時(shí)間，抗生素的研制速度，遠(yuǎn)遠(yuǎn)趕不上細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的速度[11]。抗菌藥物的發(fā)展史，也是細(xì)菌對(duì)其耐藥性的發(fā)展史，對(duì)抗生素已經(jīng)形成耐藥的細(xì)菌，即使停藥較長(zhǎng)時(shí)間也不容易恢復(fù)到敏感狀態(tài)[12]。因此，人類要戰(zhàn)勝細(xì)菌首先要戰(zhàn)勝自己，濫用抗菌藥物若不能得到有效遏止，將使人類回到無抗菌藥物的時(shí)代。

4 做好細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)，為臨床正確選擇抗生素提供指導(dǎo)

抗菌藥物選擇已成為臨床上最困難的用藥決策，用藥錯(cuò)誤導(dǎo)致藥費(fèi)增加、治療失敗的現(xiàn)象屢屢發(fā)生。在對(duì)每例患者制訂抗感染治療方案前，臨床醫(yī)師必須認(rèn)真思考是否要進(jìn)行抗感染治療，用哪類抗感染藥物及用藥劑量等，因此，經(jīng)驗(yàn)性用藥不應(yīng)僅憑醫(yī)師個(gè)人意志隨意制訂方案。成功的經(jīng)驗(yàn)性用藥通常是在同類感染的病原譜流行病學(xué)調(diào)查、耐藥性監(jiān)測(cè)、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)以及既往的目標(biāo)性治療基礎(chǔ)上建立起來的用藥方案。20世紀(jì)90年代，國(guó)際上逐步制訂、推行的各種感染性疾病診斷和治療“指南”，如“成人社區(qū)獲得性肺炎診治指南”，是規(guī)范抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)性用藥的重要舉措，對(duì)提高抗感染治療的成功率、避免用藥混亂、減少或延緩細(xì)菌耐藥性、減少抗菌藥物的毒副反應(yīng)、節(jié)約醫(yī)療衛(wèi)生資源具有重要意義。

近十年來，我國(guó)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)工作已有長(zhǎng)足發(fā)展，除了各醫(yī)院的日常細(xì)菌檢測(cè)和耐藥性監(jiān)測(cè)工作外，已建立了不少跨地區(qū)的耐藥監(jiān)測(cè)協(xié)作網(wǎng)以及省級(jí)或全國(guó)性的耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)。監(jiān)測(cè)的內(nèi)容除普通細(xì)菌、醫(yī)院感染細(xì)菌或ICU菌株外，近年來也有專門對(duì)社區(qū)感染尤其是呼吸道苛養(yǎng)菌的耐藥監(jiān)測(cè)。藥敏試驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)室方法也有很大進(jìn)步，除了紙片擴(kuò)散法以外，還有不少采用準(zhǔn)確性更高的Etest法，甚至收集菌株集中采用瓊脂稀釋法測(cè)定MIC。這些監(jiān)測(cè)為積累和充實(shí)我國(guó)的細(xì)菌耐藥資料，分析耐藥現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢(shì)，制定抗菌藥物應(yīng)用指南和相關(guān)政策，提供了寶貴的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。

由于存在耐藥性監(jiān)測(cè)的偏倚，因此，如何客觀評(píng)價(jià)當(dāng)前我國(guó)細(xì)菌耐藥現(xiàn)狀，正確、合理地指導(dǎo)臨床選用抗菌藥物就顯得格外重要—既要選擇敏感、有效的抗菌藥物，又要盡可能少用不必要的高級(jí)廣譜抗生素，以延緩細(xì)菌對(duì)高級(jí)抗生素的耐藥性。例如，在醫(yī)院內(nèi)肺炎(HAP)，不少研究顯示，其常見病原譜為銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌、MRSA等多重耐藥菌，對(duì)于這類肺炎似乎必須使用諸如碳青霉烯類和糖肽類等高級(jí)抗菌藥物才能進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療。近年來，一些研究發(fā)現(xiàn)，HAP起病時(shí)間與肺炎的常見病原體和耐藥性存在較大的相關(guān)性。將入院后5 d內(nèi)發(fā)生的肺炎稱為早發(fā)性肺炎(Early-onset pneumonia，EOP)，而在此后發(fā)生的肺炎稱為晚發(fā)性肺炎(Late-onset pneumonia，LOP)，也有將后者中第6～14天發(fā)生的肺炎稱為中發(fā)性肺炎(Middle onset pneumonia，MOP)。EOP以耐藥率較低的肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌為主，而LOP才是以耐藥率較高的MRSA、產(chǎn)ESBLS的肺炎克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌和嗜麥芽窄食單胞菌多見。由復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院牽頭，北京醫(yī)院、廣州中山三院和上海瑞金醫(yī)院參加的“HAP發(fā)生時(shí)間對(duì)病原體構(gòu)成影響的回顧性隊(duì)列研究”結(jié)果也證實(shí)了這一觀點(diǎn)：早發(fā)性HAP病原體以克雷伯桿菌最常見(18.3%)，肺炎鏈球菌(2.4%)和流感嗜血桿菌(4.3%)也占有一定比例，而LOP則以銅綠假單胞菌(24.2%)和金黃色葡萄球菌(20.0%)為主，未發(fā)現(xiàn)肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌。分層分析顯示，在無HAP高危因素、病情屬輕中度的EOP，所分離的肺炎病原菌對(duì)頭孢曲松(羅氏芬)的總體敏感率高達(dá)80.0%；輕中度各主要病原菌對(duì)頭孢曲松的敏感率也很高，但在晚發(fā)性或重癥肺炎，其病原菌的耐藥率則顯著升高。這一結(jié)果反映頭孢曲松在早發(fā)性、輕中度HAP經(jīng)驗(yàn)性治療中的地位。本研究在EOP中，肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌等苛養(yǎng)菌的比例較低，與國(guó)外的研究結(jié)果不同，很可能與國(guó)內(nèi)住院患者抗生素應(yīng)用過濫，包括普遍預(yù)防性使用抗生素、細(xì)菌標(biāo)本采集前多數(shù)已經(jīng)使用過抗生素以及微生物實(shí)驗(yàn)室分離苛養(yǎng)菌的經(jīng)驗(yàn)不足有關(guān)。

必須指出，以上隊(duì)列研究細(xì)菌的耐藥率仍可能被高估。這是因?yàn)樵摶仡櫺躁?duì)列研究入選資料存在明顯的選擇性偏倚：入選標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定必須有呼吸道標(biāo)本培養(yǎng)陽(yáng)性的病例，而臨床醫(yī)師對(duì)早發(fā)性、輕中度肺炎主動(dòng)進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)的比例往往較低；同時(shí)由于不少患者留取標(biāo)本前多已用過抗生素，與敏感菌相比，耐藥菌引起的HAP被檢出肺炎病原菌的機(jī)會(huì)顯然要高得多。換言之，研究中許多未進(jìn)行痰培養(yǎng)的早發(fā)、輕中度肺炎或敏感菌引起的HAP被排除。若要全面、準(zhǔn)確地闡述上述因素對(duì)HAP病原體構(gòu)成的影響，科學(xué)、合理地指導(dǎo)臨床經(jīng)驗(yàn)性用藥，應(yīng)開展多中心、前瞻性隊(duì)列研究。

[1]汪 斌,梁 慧,韓 彬,等.805份血液細(xì)菌培養(yǎng)及耐藥性分析[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué),2007,11(6)：813-814.

[2]劉 麗.淺析細(xì)菌耐藥機(jī)理與抗生素的合理應(yīng)用[J].中國(guó)傷殘醫(yī)學(xué),2007,15(4)：61-62.

[3]梁德雄.抗生素的“囚徒困境”—談美國(guó)CDC預(yù)防細(xì)菌耐藥性的關(guān)鍵策略[J].抗感染藥學(xué),2007,4(1)：1-4.

[4]李明成,王立霞,李素環(huán),等.兒科抗生素使用現(xiàn)狀及細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)[J].中國(guó)公共衛(wèi)生,2007,2(6)：650-651.

[5]王迎迎,程 君,李 慧,等.2005年安徽省細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)[J].中國(guó)抗生素雜志,2007,32(7)：426-429.

[6]朱德妹,張嬰元,汪 復(fù).2006年上海地區(qū)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)[J].中國(guó)感染與化療雜志,2007,1 7(6)：393-399.

[7]衛(wèi)生部2010年全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)報(bào)告[S].衛(wèi)生部2010年全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)報(bào)告,2011：1-3.

[8]農(nóng)生洲,覃桂芳.加強(qiáng)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)的緊迫性和意義[J].廣西醫(yī)學(xué),2006,28(1)：76-79.

[9]劉健華,陳杖榴.食品動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性與公共衛(wèi)生[J].中獸醫(yī)醫(yī)藥雜志,2008,1：23-24.

[10]胡彥營(yíng).細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生及控制措施[J].今日科苑,2007,16：202-203.

[11]朱 玲.細(xì)菌耐藥性—公眾健康的最大威脅[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)藥雜志,2006,8(9)：151-152.

[12]臧金燦.細(xì)菌耐藥性機(jī)制與臨床合理用藥[J].安徽農(nóng)業(yè)科學(xué),2007,35(5)：1377-1379.