張曼 張麗萍 夏猛 高健

抑郁癥是一種以顯著而持久的心境低落為主要特征的綜合征。由于現(xiàn)代社會(huì)生活節(jié)奏的加快和競(jìng)爭(zhēng)的加劇,致使抑郁癥發(fā)病率逐年增加,目前總患病率高達(dá)11.3%,已成為危害人類身心健康的常見(jiàn)病,但因其發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜,至今尚未完全闡明[1]。近年研究表明：慢性、低強(qiáng)度、長(zhǎng)期的應(yīng)激性生活事件是引發(fā)抑郁的主要原因,抑郁癥患者及慢性應(yīng)激抑郁模型動(dòng)物邊緣系統(tǒng)部分腦區(qū)尤其是海馬部位均存在神經(jīng)可塑性改變[2],由此,抑郁癥發(fā)病的神經(jīng)可塑性機(jī)制研究成為新亮點(diǎn)。

抗抑郁西藥如氟西汀、帕羅西汀等長(zhǎng)期服用易產(chǎn)生惡心、失眠等副作用,長(zhǎng)期服用影響患者依從性[3],致使臨床缺乏有效防治策略及干預(yù)藥物。中醫(yī)藥因其擅長(zhǎng)身心整體調(diào)理而在抑郁癥的防治中具有一定優(yōu)勢(shì),中藥復(fù)方尤以多成分、多環(huán)節(jié)、多層次、多靶點(diǎn)的藥理學(xué)作用見(jiàn)長(zhǎng),因此,探索抗抑郁中藥的神經(jīng)可塑性作用機(jī)制已受到關(guān)注。近年來(lái),中醫(yī)學(xué)界對(duì)此進(jìn)行了一些有益的探索,取得了一定的進(jìn)展。

抑郁癥的海馬神經(jīng)可塑性改變

神經(jīng)可塑性(neural p lasticity)是指大腦在各種內(nèi)外刺激下,出現(xiàn)的包括感知、調(diào)節(jié)和應(yīng)答在內(nèi)的多重抗神經(jīng)元損傷過(guò)程。目前已證實(shí)：應(yīng)激對(duì)海馬的可塑性損傷主要表現(xiàn)為：海馬神經(jīng)元的萎縮、再生減少和凋亡。而抑郁癥患者邊緣系統(tǒng)部分腦區(qū)存在結(jié)構(gòu)改變、功能受損等神經(jīng)可塑性變化的相關(guān)研究結(jié)果,也為抑郁癥發(fā)病的神經(jīng)可塑性機(jī)制提供了臨床依據(jù)[2]。

1.1 海馬神經(jīng)元萎縮

長(zhǎng)期應(yīng)激可引起海馬神經(jīng)元萎縮,尤其是CA3區(qū)錐體神經(jīng)元萎縮。有學(xué)者通過(guò)核磁共振成像研究抑郁癥患者的雙側(cè)海馬萎縮情況,結(jié)果顯示其雙側(cè)海馬體積均小于正常人,且萎縮程度與病程長(zhǎng)短呈正相關(guān)[4-6],這一現(xiàn)象在反復(fù)發(fā)作的抑郁癥患者中尤為顯著[7],給予選擇性5羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑類藥物氟西汀、氟伏沙明和三環(huán)類去甲丙米嗪,可顯著增加海馬CA1 區(qū)和齒狀回的樹(shù)突棘密度,從而緩解海馬神經(jīng)元萎縮。

1.2 海馬神經(jīng)再生受損

自Altman首次報(bào)道了成年海馬存在神經(jīng)元再生現(xiàn)象之后[8],研究者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元再生是在嗅球系統(tǒng)和海馬齒狀回這兩個(gè)部位通過(guò)將神經(jīng)元的前體細(xì)胞分化為顆粒細(xì)胞,產(chǎn)生樹(shù)突、軸突,進(jìn)而形成突觸聯(lián)系,并進(jìn)一步整合到海馬功能的神經(jīng)環(huán)路中,從而對(duì)周圍的環(huán)境變化做出反應(yīng)[4,9]。已有研究結(jié)果證實(shí)：長(zhǎng)期的慢性不可預(yù)見(jiàn)性刺激對(duì)海馬的神經(jīng)再生產(chǎn)生不可逆效應(yīng)而導(dǎo)致抑郁癥,而部分抗抑郁西藥和電休克治療,正是通過(guò)增加海馬新生神經(jīng)元的存活和數(shù)量來(lái)提高神經(jīng)再生,進(jìn)而發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)[10]。

1.3 海馬神經(jīng)元凋亡

近年研究結(jié)果提示,慢性應(yīng)激可導(dǎo)致下丘腦—垂體—腎上腺(HPA)軸失調(diào),糖皮質(zhì)激素(GC)分泌增加,導(dǎo)致促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRF)神經(jīng)毒性以及腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)表達(dá)下調(diào),三者共同導(dǎo)致海馬神經(jīng)元凋亡增加[10],抗抑郁藥可通過(guò)調(diào)節(jié)上述因子的表達(dá)阻止或逆轉(zhuǎn)海馬神經(jīng)元凋亡來(lái)實(shí)現(xiàn)其抗抑郁作用[11]。

抗抑郁中藥對(duì)神經(jīng)可塑性的干預(yù)研究

2.1 調(diào)肝方藥對(duì)抑郁癥神經(jīng)可塑性的干預(yù)

柴紀(jì)嚴(yán)等[12]對(duì)定志小丸的研究表明,該方可通過(guò)保護(hù)海馬神經(jīng)元,增強(qiáng)海馬神經(jīng)干細(xì)胞(NSC)的增殖,逆轉(zhuǎn)慢性應(yīng)激引起的學(xué)習(xí)、記憶能力下降損害、行為學(xué)改變等抑郁癥狀。鐘曉明等[13]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)以和表解里、疏肝升陽(yáng)為功效的蘇郁膠囊抗抑郁效應(yīng)的發(fā)揮與其抑制海馬神經(jīng)細(xì)胞外Ca2+大量?jī)?nèi)流,上調(diào)海馬凋亡抑制基因(Bcl-xl)蛋白表達(dá),阻抑海馬神經(jīng)細(xì)胞凋亡相關(guān)。曾純[14]等通過(guò)對(duì)調(diào)肝方藥加味四逆散的研究發(fā)現(xiàn)：加味四逆散通過(guò)降低高濃度谷氨酸(Glu)、皮質(zhì)醇(CORT)引起的原代培養(yǎng)海馬神經(jīng)元(乳酸脫氫酶)LDH漏出量,維持細(xì)胞膜的完整性,減少神經(jīng)元的壞死,降低海馬神經(jīng)元細(xì)胞凋亡率,達(dá)到保護(hù)海馬神經(jīng)元作用從而發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)。

2.2 健脾方藥對(duì)抑郁癥神經(jīng)可塑性的干預(yù)

胡隨瑜等[15,16]應(yīng)用免疫組化和原位雜交方法證實(shí),由刺蒺藜等中藥組成的具有解郁行滯、健脾益腎功效的白松片能增加抑郁模型大鼠海馬CA1,CA3區(qū)錐體細(xì)胞和齒狀回顆粒細(xì)胞BDNF、酪氨酸激酶B(TrkB)的表達(dá)和增加海馬神經(jīng)元細(xì)胞睫狀神經(jīng)生長(zhǎng)因子(CNTF)及其mRNA的表達(dá),說(shuō)明對(duì)海馬神經(jīng)元可塑性進(jìn)行調(diào)節(jié)可能是該藥抗抑郁作用的分子機(jī)制之一。鄒艷萍等[17]對(duì)歸脾湯的研究表明,在改善慢性應(yīng)激抑郁模型大鼠行為學(xué)指標(biāo)的同時(shí),扭轉(zhuǎn)其海馬CA3區(qū)神經(jīng)元數(shù)量的下降保護(hù)海馬神經(jīng)元,可能是歸脾湯發(fā)揮抗抑郁作用的機(jī)制。筆者認(rèn)為抑郁癥的諸多病理因素的產(chǎn)生與中焦脾胃氣機(jī)升降失調(diào)密切相關(guān),臨床研究證實(shí)調(diào)理脾胃為調(diào)治抑郁癥的有效治法之一[18],相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)：解郁1號(hào)方改善大鼠抑郁行為的作用機(jī)制可能與其抑制海馬神經(jīng)元細(xì)胞凋亡有關(guān)[19]。

2.3 養(yǎng)心方藥對(duì)抑郁癥神經(jīng)可塑性的干預(yù)

汪進(jìn)良等[20]采用《太平惠民和劑局方》中之開(kāi)心散進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)：開(kāi)心散可通過(guò)增加應(yīng)激大鼠海馬各區(qū)磷酸化環(huán)腺苷酸應(yīng)答元件結(jié)合蛋白抗體(p-CREB)的表達(dá),促進(jìn)應(yīng)激損傷神經(jīng)元的恢復(fù),改善應(yīng)激大鼠的抑郁癥狀,發(fā)揮抗抑郁作用。安磊等[21]采用出自敦煌莫高窟遺書(shū)《輔行決臟腑用藥法要》中主治“時(shí)悲泣”的七情郁證之小補(bǔ)心湯,研究發(fā)現(xiàn)：在慢性應(yīng)激的同時(shí),聯(lián)合運(yùn)用該方與丙米嗪可上調(diào)BDNF及其相關(guān)信號(hào)分子的表達(dá),發(fā)揮對(duì)海馬的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用以抗抑郁。

小結(jié)

縱觀近年來(lái)關(guān)于抑郁癥海馬神經(jīng)可塑性改變及其中醫(yī)藥干預(yù)研究現(xiàn)狀來(lái)看,抑郁癥形成過(guò)程中確實(shí)存在神經(jīng)元萎縮、再生受損以及凋亡的可塑性變化,中藥對(duì)抑郁癥海馬區(qū)神經(jīng)元保護(hù)作用確切,抗抑郁療效顯著,但研究中仍存在一些如：在對(duì)中醫(yī)藥干預(yù)神經(jīng)可塑性改變的研究中,多側(cè)重于探索其結(jié)構(gòu)或者功能方面的變化,而對(duì)于整體調(diào)控機(jī)制的研究目前未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道;在海馬神經(jīng)元可塑性變化—細(xì)胞凋亡的研究中,大多側(cè)重于其細(xì)胞計(jì)數(shù),對(duì)凋亡機(jī)制探索尚顯不足等問(wèn)題,有待在今后的工作中進(jìn)一步完善。

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