周鴻 陳鳴艷 呂賓

概述

胃食管反流病(Gastroesophageal reflux disease,GERD)是指胃內(nèi)容物反流入食管,引起不適癥狀和(或)并發(fā)癥的一種疾病,人群發(fā)病率逐年升高。質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors,PPI)是目前治療GERD的主要藥物,但臨床上仍有一小部分患者經(jīng)PPI治療后,癥狀持續(xù)無(wú)法緩解,因此有學(xué)者提出了“難治性GERD(refractory GERD)”的概念。

目前國(guó)際上對(duì)難治性GERD的定義尚未統(tǒng)一,主要有以下幾種：經(jīng) PPI治療后癥狀仍持續(xù)的GERD[1];PPI每天兩次、治療4 ～8周,沒(méi)有顯效的GERD[2];PPI治療過(guò)程中因反流引起黏膜損傷或癥狀沒(méi)有消失的GERD[3]。此類(lèi)患者臨床癥狀基本同于GERD,可表現(xiàn)為典型癥狀(燒心和反流),或不典型癥狀(胸痛、睡眠障礙等)或食管外表現(xiàn)(反流性咳嗽、反流性喉炎、反流性哮喘、反流性蛀牙等),但其共同特點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI治療效果不佳。據(jù)報(bào)道[4],30%的GERD患者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)劑量(每天一次)PPI治療無(wú)效。標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI僅能有效控制30%～35%非糜爛性反流病(NERD)患者的燒心癥狀,完全控制25%～30%的燒心癥狀[5]。

引起難治性GERD的病因可能與以下幾個(gè)方面有關(guān)。

1.1 胃酸抑制不充分

研究[4]顯示,胃酸抑制不充分是導(dǎo)致難治性GERD發(fā)生的重要機(jī)制之一,PPI能夠最大限度的抑制胃酸,減少反流物對(duì)食管黏膜的損害。而患者對(duì)PPI治療的依從性、服藥時(shí)間、劑量、PPI的種類(lèi)、代謝類(lèi)型以及夜間酸突破等因素均可導(dǎo)致抑酸治療不充分,反流癥狀持續(xù)。

遺傳因素對(duì)PPI治療效果也有一定影響：肝藥酶CYP2C19的基因多態(tài)性直接影響PPI的代謝,導(dǎo)致血藥濃度變化。大約70%的GERD患者可發(fā)生夜間酸突破(nocturnalgastricacidbreakthrough,NAB)現(xiàn)象,有36%顯示癥狀與NAB事件有關(guān)[6]。

1.2 非酸反流

結(jié)合食管pH監(jiān)測(cè)和阻抗監(jiān)測(cè),反流事件可分為酸(pH＜4)、弱酸(pH介于4 ～7)和弱堿性(pH＞7)三種。弱酸反流是指pH介于4 ～7 的胃內(nèi)容物反流至食管,而十二指腸胃食管反流(duodenogastroesophagealreflux,DGER)是指十二指腸內(nèi)容物通過(guò)胃進(jìn)入食管,反流物中反流的氣體不會(huì)對(duì)食管造成損傷,但是氣體反流通過(guò)食管時(shí)可以引起不舒服的癥狀。其余反流物如膽汁、胰腺分泌物、胃分泌物都會(huì)對(duì)食管造成不同程度的損傷,其中最重要的是膽汁所造成的損傷[7]。

1.3 食管高敏感性

食管高敏感可能是除了反流以外引起難治性GERD的又一原因,但目前尚無(wú)實(shí)驗(yàn)證實(shí)其在難治性GERD中的確切作用。MartinezSD等[8]通過(guò)神經(jīng)電生理法誘發(fā)食管電位,發(fā)現(xiàn)功能性燒心患者的潛伏期傳人信號(hào)刺激有所減少,但仍存在一個(gè)等幅的誘發(fā)電位,說(shuō)明食管的敏感性有所提高。

西醫(yī)治療

對(duì)難治性GERD的治療必須首先確診GERD,排除嗜酸粒細(xì)胞性食管炎、功能性消化不良和吞氣癥等易被誤診為GERD的情況。可根據(jù)不同的病因及發(fā)病機(jī)制來(lái)對(duì)因治療。

2.1 有效控制胃酸

臨床診斷為抑酸不足的GERD患者,通過(guò)更換PPI、調(diào)整PPI劑量或者增加H2受體拮抗劑等方式可能對(duì)治療有益。

更換PPI：一項(xiàng)多中心研究發(fā)現(xiàn),對(duì)服用蘭索拉唑30 mg/d而燒心癥狀仍持續(xù)者,改用埃索美拉唑40 mg/d可有效改善燒心癥狀,且其療效接近雙倍劑量蘭索拉唑[9]。另一項(xiàng)開(kāi)放、隨機(jī)、交叉的臨床試驗(yàn)顯示,睡前服用即刻釋放型奧美拉唑較埃索美拉唑和蘭索拉唑能更快速控制夜間胃 PH、減少NAB的發(fā)生[10]。

增加PPI劑量：BajboujM等[11]的研究提示,對(duì)埃索美拉唑40 mg/d癥狀持續(xù)、并有阻抗-pH監(jiān)測(cè)異常的GERD患者將劑量增加到80 mg/d,液體或混合反流明顯減少。

聯(lián)用H2受體拮抗劑：研究表明,H2受體桔杭劑夜間抑制酸作用比白天強(qiáng)。理論上在服用PPI的基礎(chǔ)上聯(lián)合睡前加服H2受體桔杭,能較好的控制NAB的發(fā)生[12]。也有臨床試驗(yàn)表明,無(wú)論是每日1次奧美拉唑,加睡前1次法莫替丁,或是每日2次奧美拉唑,加睡前1次法莫替丁,均能有效控制NAB的發(fā)生[13]。然而Fackler等[14]發(fā)現(xiàn),用藥1周后,抑酸效果會(huì)因H2RA的耐受而下降,這種耐藥性的發(fā)生機(jī)制目前仍不清楚,可能與使用H2RA治療后胃泌素含量升高有關(guān)。因此建議采取間歇性或按需給藥方式。

2.2 控制非酸反流

PPI作用于十二指腸液的反流是間接的,主要是通過(guò)減少胃酸的分泌。有些研究表明在應(yīng)用PPI治療癥狀持續(xù)的GERD無(wú)效時(shí),十二指腸—胃—食管的反流是持續(xù)存在的。那么對(duì)于非酸反流的患者,可以通過(guò)促進(jìn)動(dòng)力、減少食管下括約肌松弛等藥物及抗反流手術(shù)進(jìn)行治療。

促動(dòng)力藥：DGER治療還沒(méi)有被規(guī)范和確定,應(yīng)用促動(dòng)力藥可以改善DGER是合乎邏輯的。此類(lèi)藥物主要有：甲氧氯普胺,為多巴胺受體拮抗劑,可以使下食管括約肌壓力升高,促進(jìn)胃排空,但其可進(jìn)入血腦屏障引起椎體外系反應(yīng);多潘立酮為外周性多巴胺拮抗劑,能增強(qiáng)食管下括約肌張力促進(jìn)食管和胃排空,無(wú)椎體外系反應(yīng);莫沙比利為高選擇性5-HT4受體激動(dòng)劑,通過(guò)激活胃腸道的膽堿能中間神經(jīng)元及肌間神經(jīng)叢的5-HT4受體,使之釋放乙酰膽堿,產(chǎn)生上消化道促動(dòng)力作用。近期療效和遠(yuǎn)期療效好,而且無(wú)明顯副作用。

肌松藥：在一項(xiàng)研究中應(yīng)用巴氯芬聯(lián)合PPI,發(fā)現(xiàn)對(duì)PPI治療無(wú)效的患者可以改善他們的十二指腸—胃—食管持續(xù)反流以及臨床癥狀。巴氯芬可暫時(shí)使下食管括約肌得到松弛是此藥物治療DGER的病理生理學(xué)機(jī)制。

黏膜保護(hù)劑：在GERD病變處可以看到有毒物質(zhì)的破壞以及細(xì)胞膜的損傷和退化, 如膽汁等損害,所以可以應(yīng)用黏膜保護(hù)劑治療。海藻酸鈉對(duì)治療GERD有效。海藻酸鈉是從海藻中提取出來(lái)的一種生物聚合物,可與食管黏膜結(jié)合, 通過(guò)與黏膜蛋白發(fā)生反應(yīng)抑制胃蛋白酶的擴(kuò)散和活性發(fā)揮抗黏膜損傷作用。BluminJH等[15]研究發(fā)現(xiàn), DGER的治療沒(méi)有特異性,對(duì)于反流的成分考慮的并不太多。但是DGER的成分對(duì)治療的影響需要進(jìn)一步的研究,以便有更針對(duì)性的治療。

2.3 其他

Stretta射頻技術(shù)是一種內(nèi)鏡下抗反流手術(shù),一項(xiàng)前瞻性研究顯示,以Stretta術(shù)治療后隨訪4年,平均燒心積分顯著下降,生活質(zhì)量顯著改善,需要藥物維持的比例明顯降低,75%的患者完全停藥或僅抗酸劑按需治療。ArtsJ等[16]報(bào)道,Stretta術(shù)后,GERD患者食管對(duì)酸的敏感性降低、食管酸暴露減少,但是食管酸敏感性的降低與癥狀的改善間并無(wú)相關(guān)性,而食管酸暴露減少與癥狀改善相關(guān)。AntoniouSA等[17]臨床觀察顯示,Stretta射頻技術(shù)腹腔鏡下Nissen胃底折疊術(shù)對(duì)重癥、難治性GERD是一種有效的治療方法,病人滿意度較高。

對(duì)難治性GERD伴胃輕癱的患者,內(nèi)鏡下進(jìn)行幽門(mén)注射肉毒桿菌素可減輕癥狀并減少發(fā)病的頻率[18],但維持時(shí)間很短。對(duì)于功能性燒心患者,高劑量PPI和抗反流手術(shù)不能解決其問(wèn)題,可選用三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥和選擇性5-HT再攝取抑制劑等疼痛調(diào)節(jié)劑治療。

中醫(yī)診治

中醫(yī)學(xué)以整體觀念、辨證論治為根本,并不存在難治性GERD的概念,而是大多將本病歸屬于中醫(yī)學(xué)之“吐酸”、“嘈雜”、“胸痹”、“胃痛”、“噎膈”、“梅核氣”等病范疇。1997 年國(guó)家技術(shù)監(jiān)督局發(fā)布的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)》將本病稱為“食管癉”,與GERD的癥候較為相近,但仍不十分準(zhǔn)確。目前,對(duì)于抑酸不足的難治性GERD患者,通過(guò)調(diào)整PPI抑酸治療方案還是能起到一定的療效,但對(duì)于非酸反流及食管敏感性增高的難治性GERD,借助中醫(yī)學(xué)的寶貴經(jīng)驗(yàn)則能起到不錯(cuò)的療效。

3.1 中醫(yī)藥辨證治療

難治性GERD還沒(méi)有一個(gè)統(tǒng)一、公認(rèn)的中醫(yī)辨證分型方法和標(biāo)準(zhǔn),臨床醫(yī)家辨證分型中以肝胃不和(癥見(jiàn)胃脘脹滿隱痛,嘈雜如饑,胸中兩脅串痛,噯氣頻繁,咽中不適、作癢,婦女月經(jīng)不調(diào),舌質(zhì)淡紅,舌苔薄白,脈細(xì)弦)為最常見(jiàn)的證型,治療藥物以理氣、清熱這兩類(lèi)藥物應(yīng)用最多。如承伯鋼主任醫(yī)師運(yùn)用疏肝和胃之法,藥用旋覆梗、代赭石善開(kāi)結(jié)氣、重鎮(zhèn)降氣,使胃氣下行;半夏、陳皮和胃止嘔;枳殼、厚樸理氣通下,有提高胃動(dòng)力之效;左金丸清肝瀉火,抑酸生肌。諸藥協(xié)同作用,使逆亂之氣機(jī)得以通降和順,癥狀消除[19]。李乾構(gòu)教授認(rèn)為該病的治療宜疏理肝氣、和順胃氣來(lái)達(dá)到降逆制酸的目的[20]。同時(shí),根據(jù)臨床表現(xiàn)的兼癥進(jìn)行加減用藥有利于提高臨床療效,減少?gòu)?fù)發(fā),但疏肝和胃、降逆制酸的治法要貫穿治療的始終?；痉接檬韪魏臀附的鏈?藥用柴胡、白芍、枳實(shí)、甘草、烏賊骨等,并隨證加減。

另外,采用中醫(yī)辨證與辨病相結(jié)合的方法,抓住主要矛盾采用專方專藥,并隨癥加減,取得了較好效果。如劉汶[21]對(duì)經(jīng)過(guò)胃酸抑制劑、促動(dòng)力劑、黏膜保護(hù)劑等西藥治療4周以上療效不佳,癥狀難以控制的30例門(mén)診患者中藥治療,處方：黃芩10 g、黃連10 g、青黛10 g、半夏10 g、三七粉沖服3 g、吳茱萸5 g,浙貝10 g,烏賊骨30 g,煅瓦楞30 g,降香10 g,蘇梗10 g,荷梗10 g,干姜5 g,結(jié)果：臨床痊愈12例,顯效10例,有效8 例。與治療前對(duì)比差異顯著。岳振民等[22]采用三合湯(半夏瀉心湯、旋覆代赭湯、越鞠保和湯)加減,跟西藥治療相比,有效率明顯提高。

3.2 針灸及其他治療

藥穴指針療法中醫(yī)特色顯著,療效突出,無(wú)明顯的不良反應(yīng),易為患者所接受,為胃食管反流病治療提供了一種新的選擇[23]。有較多研究認(rèn)為足三里、中脘、內(nèi)關(guān)等行氣降逆,三陰交疏肝理氣、行氣止痛,及肝俞、脾俞、膽俞、胃俞等都能有效地用于胃食管反流病的治療[24,25]。

3.3 中西醫(yī)結(jié)合治療

臨床上采用中西醫(yī)結(jié)合的方法來(lái)治療難治性GERD,也取得了較好的療效。在PPI、促動(dòng)力藥或黏膜保護(hù)劑的基礎(chǔ)上分別加服柴胡疏肝散加味、香砂六君子湯化裁或旋覆代赭湯合枳實(shí)消痞丸等方藥,比單用洛賽克和硫糖鋁能有效改善癥狀[24-26]。用中西醫(yī)結(jié)合方法治療,患者的臨床癥狀改善較明顯,療效鞏固,明顯優(yōu)于單純西藥,值得推廣應(yīng)用。

問(wèn)題與展望

由于 PPI在抑酸方面的良好療效,難治性GERD的治療難點(diǎn)在于如何控制氣體或膽汁等非酸反流,但現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在這兩方面并沒(méi)有令人滿意的治療方案,而中醫(yī)藥卻可以發(fā)揮其作用。如可以通過(guò)理氣、降逆來(lái)抑制胃氣上逆,通過(guò)清肝膽熱來(lái)緩解膽汁反流引起的癥狀,通過(guò)健脾益胃來(lái)改善脾胃功能,促進(jìn)胃排空等。中醫(yī)因其辯證與辯病結(jié)合,整體與局部兼治,可以彌補(bǔ)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療難治性GERD的不足。采用中西醫(yī)結(jié)合治療,相信能夠取得較好的療效,被患者所接受。

然而,中醫(yī)診療研究中仍存在許多不足,目前沒(méi)有一個(gè)統(tǒng)一、公認(rèn)的中醫(yī)辨證分型方法和標(biāo)準(zhǔn),不利于進(jìn)行大規(guī)模臨床療效觀察,臨床報(bào)道診斷和選擇標(biāo)準(zhǔn)過(guò)于籠統(tǒng),療效判定標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一,不利于本病療效的準(zhǔn)確評(píng)價(jià)。因此,制定符合中醫(yī)辨證理論、切合臨床實(shí)際的辨證分型方法和標(biāo)準(zhǔn),成為提高胃食管反流病診療水平的迫切需求。

[1] Fornari F,Sifrim D.Diagnostic options for patientswith refractory GERD[J].Curr Gastroenterol Rep,2008,10(3)：283-288.

[2] Richter JE.How to manage refractory GERD.Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol,2007,4(12)：658-664.

[3] Bredenoord AJ, Smout AJ.Refractory gastrooesophageal reflux disease[J].Eur JGastroenterol Hepatol,2008,20(3)：217-223.

[4] Klinkenberg—Knol EC,Meuwissen SG.Combined gastric and oesophageal 24-hour pH monitoring and oesophagealmanometry in patientswith reflux disease,resistant to treatmentwith omeprazole[J].Aliment Pharmacol Ther,1990,4(5)：485-495.

[5] Dean BB,Gano AD Jr,Knight K,et a1.Effectiveness of proton pump inhibitors in nonerosive reflux disease[J].Clin Gastroenterol Hepatol,2004,2(8)：656-664.

[6] Nzeako UC, Murray JA.An evaluation of the clinical implications of acid breakthrough in patientson proton pump inhibitor therapy[J].Aliment Pharmacol Ther,2002,16(7)：1309-1316.

[7] 左閆文,梁列新,農(nóng)兵,等.胃內(nèi)膽汁反流檢測(cè)對(duì)原發(fā)性膽汁反流性胃炎胃黏膜損傷的診斷意義[J].臨床薈萃.2006,21(24)：l762-1764.

[8] Martinez SD,Malagon IB,Garewal HS,et a1.Non—erosive reflux disease(NERD)一acid reflux and symptom patterns[J].A liment Pharmacol Ther,2003,17(4)：537-545.

[9] Fass R,Sontag SJ,Traxler B,et a1.Treatment of patients with persistent heat burn symptoms：a double-blind,random ized tria1[J].Clin Gastroenterol Hepatol,2006,4(1)：50-56.

[10] Katz PO,Koch FK,Ballard ED,et al.Comparison of the effects of immediate-release omeprazole oral suspension, delayed-release lansoprazole capsules and delayed-release esomeprazole capsules on nocturnal gastric acidity after bedtime dosing in patients with night-time GERD symptoms[J].Aliment Pharmacol Ther.2007,25(2)：197-205.

[11] Bajbouj M, Becker V, Phillip V, et al.High-dose esomeprazole for treatment of symptomatic refractory gastroesophageal reflux disease-a prospective pH-metry/impedance-controlled study[J].Digestion,2009,80(2)：112-118.

[12] OrrWC,Harnish MJ.The efficacy ofomep razole twice daily with supp lementalH 2blockade at bedtime in the supp ression ofnocturnal oesophageal and gastric acidity[J].A liment Pharmacol Ther.2003,17(12)：1553-1558.

[13] Mainie I,Tutuian R,Castell DO.Addition ofa H 2 receptor antagonist to PPI improves acid control and decreases nocturnal acid breakthrough[J].JClin Gastroenterol.2008,42(6)：67-69.

[14] Fackler WK, Ours TM, Vaezi MF, et al.Long term effect of H2RA therapy on nocturnal gastric acid breakthrough[J].Gastroenterology.2002,122(3)：625-632.

[15] Blumin JH, MeratiAL, Toohill RJ.Duodenogastroesophageal reflux and its effect on extraesophageal tissues：a review[J].Ear Nose Throat J,2008,87(4)：234-237.

[16] Arts J, Sifrim D, Rutgeerts P,etal.Influence of radiofrequency energy delivery at the gastroesophageal junction(the Stretta Procedure)on symptoms,acid exposure, and esophageal sensitivity to acid perfusion in gastroesophagal reflux disease[J].Dig Dis Sci,2007,52(9)：2170-2177.

[17] Antoniou SA,Delivorias P, Antoniou GA,et al.Symptom-focused results after laparoscopic fundoplication for refractory gastroesophageal reflux disease-a prospective study[J].Langenbecks Arch Surg,2008,393(6)：979-984.

[18] Mirbagheri SA, Sadeghi A, Amouie M,et a1.Pyloric injection of botulinum toxin for the treatment of refractory GERD accompanied with gastroparesis：a preliminary report[J].Dig Dis Sci,2008,53(10)：2621-2626.

[19] 鄧聰,任敏之,承伯鋼.承伯鋼辨治胃食管反流病的經(jīng)驗(yàn)[J].四川中醫(yī),2006,24(6)：6-7.

[20] 陳明.李乾構(gòu)教授診治胃食管反流病經(jīng)驗(yàn)[J].中國(guó)民間療法,2005,13(10)：4.

[21] 劉汶.中醫(yī)治療難治性胃食管反流病反流證候30例[J].中醫(yī)研究,2007,20(4)：56-57.

[22] 岳振民,孟令學(xué),馬愛(ài)峰,等.三合湯治療胃食管返流病34例療效觀察[J].內(nèi)蒙古中醫(yī)藥,2007,26(7)：13.

[23] 謝勝,梁健,顏春艷,等.藥穴指針療法治療胃食管反流病的療效觀察[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2007,27(4)：355-358.

[24] 葛力軍,賈如,李季委.針灸治療肝胃不和型胃食管反流病21例[J].中國(guó)中醫(yī)藥科技,2009,16(2)：137.

[25] 梁波,賀劍波,劉漢平.針刺中脘不同組穴治療胃食管反流病的臨床觀察[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2010,28(3)：564-566.

[26] 李富旺.柴胡疏肝散加味治療胃食管反流病86例療效觀察[J].光明中醫(yī),2005,20(5)：53.

[27] 李道五,楊艷旭,張?zhí)煜?中西醫(yī)結(jié)合治療胃食管反流病56例臨床觀察[J].四川中醫(yī),2002,20(12)：37-38.

[28] 賀松其.中西醫(yī)結(jié)合治療膽胃食管反流病[J].湖北中醫(yī)雜志,2002,24(10)：15.