郭淑芹 朱春英 張?jiān)屏?/p>

SIRT1即沉默信息調(diào)節(jié)因子1是依賴于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的組蛋白脫乙?；?，它參與糖代謝和胰島素的分泌過程。SIRT1基因沉默或蛋白抑制導(dǎo)致SIRT1下調(diào)可以誘導(dǎo)胰島素抵抗(IR)，增加SIRT1的表達(dá)尤其是在IR的情況下，可以增加胰島素的敏感性，促進(jìn)胰島素分泌，降低血漿葡萄糖的含量，從而改善胰島素抵抗，成為治療糖尿病的新潛在靶點(diǎn)。

1 SIRT1的基本結(jié)構(gòu)

SIRT1是第Ⅲ類HDACs(組蛋白去乙酰化酶)，從細(xì)菌到人類都高度保守，是Sir2的哺乳動(dòng)物同源物，定位于第10條染色體的q21.3，基因長度為33 kb，無剪接變異，SIRT1主要定位于細(xì)胞核，也可位于細(xì)胞漿，有核漿胞質(zhì)的穿梭運(yùn)動(dòng)。此外，它在胎兒及成人組織中廣泛表達(dá)，在肝、腦、腎、脂肪、肌肉組織中高表達(dá)，并且相對特異地、均勻地表達(dá)在胰島細(xì)胞中，胰島之外的外分泌腺細(xì)胞幾乎未見表達(dá)。

2 SIRT1與糖尿病

2.1 SIRT1與糖異生 SIRT1被認(rèn)為是肝糖異生的一個(gè)調(diào)節(jié)因子，在空腹?fàn)顟B(tài)下機(jī)體主要依靠糖異生來維持血糖的穩(wěn)定，然而在糖尿病患者中，肝糖異生則是高血糖的一個(gè)主要因素。SIRT1在禁食期間通過增強(qiáng)其底物PGC1-α的乙酰化作用，來誘導(dǎo)PEPCK、FBPase、G6Pase基因轉(zhuǎn)錄，增加肝糖原的輸出，從而促進(jìn)肝糖異生［1，2］除此以外sirt1可去乙酰化肝臟X受體，并且下調(diào)PTP1B導(dǎo)致膽固醇的轉(zhuǎn)運(yùn)增加，胰島素抵抗減弱［3，4］。

2.2 SIRT1與胰島B細(xì)胞壽命

2.2.1 通過能量限制，延緩 β細(xì)胞的衰老 降低能量的20% ～40%被稱作能量限制(calorie restrict，CR)，CR上調(diào)SIRT1可提高胰島素的利用率，促進(jìn)胰島素分泌，延緩β細(xì)胞的衰老.研究顯示缺失SIRT1的能量限制的小鼠處于高代謝狀態(tài)并且肝臟線粒體功能改變，此外還顯示小鼠利用能量障礙［5］。在讓β細(xì)胞特異性地高表達(dá)SIRT1的轉(zhuǎn)基因小鼠中發(fā)現(xiàn)小鼠的糖耐量增加了，β細(xì)胞壽命延長且功能得以保持，在SIRTl基因敲除和能量限制時(shí)，SIRTl轉(zhuǎn)基因后也可以直接增高胰島素的敏感性。

2.2.2 通過p53延長/縮短B細(xì)胞壽命:p53是SIRTl的生理性底物之一，SIRTl通過對p53蛋白第283位降低P53蛋白與DNA順式元件的結(jié)合能力，并由此減少由其誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。Luo等［6］研究發(fā)現(xiàn)，SIRT1與p53在細(xì)胞核中相互作用，使p53的lys382脫乙?；鶃硪种苝53調(diào)控的細(xì)胞凋亡，通過賴氨酸殘基的去乙?；梢詼p少由p53誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，有利于細(xì)胞的存活，從而延長胰島B細(xì)胞壽命，同時(shí)在突變的細(xì)胞中，過量表達(dá)SIRT1可以增加胰島B細(xì)胞對環(huán)境的應(yīng)急適應(yīng)能力。然而也有研究發(fā)現(xiàn)SIRT1參與了胰島B細(xì)胞包括凋亡在內(nèi)的生命活動(dòng)，引起B(yǎng)細(xì)胞的功能下降，從而導(dǎo)致胰島素分泌減少［7］，提示了它是糖尿病發(fā)生的一種潛在因素。因此SIRT1通過p53途徑在糖尿病中的作用仍有待進(jìn)一步深入研究。

2.3 SIRT1與胰島素抵抗

2.3.1 通過FOXO影響胰島素分泌:FOXO(forhead box class 0，F(xiàn)OXO即叉頭轉(zhuǎn)錄因子)作為一種轉(zhuǎn)錄因子參與了凋亡調(diào)控基因、細(xì)胞周期控制基因以及應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)基因的表達(dá)調(diào)控。哺乳動(dòng)物脂肪細(xì)胞中，SIRTl可能是通過胰島素(INS)/胰島素樣生長因子(IGF-1)通路發(fā)揮作用，F(xiàn)OXO是胰島素信號通路(INS通路)的一個(gè)重要下游因子，SIRTl影響INS/IGF-1信號通路，從而影響下游的FOXO。Rutanen等［8］報(bào)道FOXO3可能是SIRTl的直接底物，SIRTl通過使FOXO脫乙?；鶃碚{(diào)控FOXO誘導(dǎo)的基因，在脂肪組織中SIRTl與轉(zhuǎn)錄共抑制子NCoR相互作用，負(fù)調(diào)控白色脂肪細(xì)胞中的過氧化物增殖因子激活受體γ(PPARγ)，促進(jìn)脂肪動(dòng)員。能量限制能成功誘導(dǎo)胰島細(xì)胞內(nèi)SIRT1蛋白的上調(diào)，抑制了FOXO1的活性，降低了FOXO1下游衰老相關(guān)蛋白和凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)，增強(qiáng)了INS/IGF-1信號通路及其自身的去乙?；富钚裕瑥亩瑫r(shí)提高了細(xì)胞對胰島素的敏感性，減少了胰島B細(xì)胞因過度分泌胰島素而引起的凋亡，最終延緩了B細(xì)胞的衰老。此外研究發(fā)現(xiàn)在胰島素敏感的組織中低能量消耗及SIRT1低表達(dá)均可能與胰島素抵抗相關(guān)的線粒體功能調(diào)節(jié)受損有關(guān)［9］。

2.3.2 通過PPARγ介導(dǎo)UCP2影響胰島素的分泌:肝臟和血循環(huán)中的脂肪含量升高可導(dǎo)致肝臟和外周組織出現(xiàn)胰島素抵抗。SIRT1能抑制細(xì)胞分化并增加脂肪分解，并且能與PPARγ結(jié)合，從而抑制部分PPARγ調(diào)控的基因表達(dá)。體內(nèi)研究表明SIRTl對于維持葡萄糖和脂肪動(dòng)態(tài)平衡是必需的。肝臟特異的SIRTl敲除不僅增加了血糖的濃度和胰島素抵抗，而且肝臟游離脂肪酸和膽固醇水平也增高了［10］。在胰島B細(xì)胞系中通過siRNA作用減少SIRTl的表達(dá)，提高解耦聯(lián)蛋白(UNCO-upling Protein 2，UCP2)水平，使胰島素分泌水平下降。SIRTl通過PPARγ介導(dǎo)的UCP2蛋白的抑制來促進(jìn)胰島素的分泌。通過減少SIRTl，細(xì)胞內(nèi)UCP2的敲除恢復(fù)了胰島素分泌的能力，表明UCP2導(dǎo)致受葡萄糖刺激的胰島素分泌的缺陷，SIRTl基因敲除鼠呈現(xiàn)構(gòu)成性高UCP2表達(dá)，因此SIRTl在胰島B細(xì)胞通過調(diào)節(jié)UCP2來影響胰島素分泌是一個(gè)重要的信號傳導(dǎo)途徑。

3 SIRT1與糖尿病并發(fā)癥

3.1 糖尿病與冠心病 2001年美國國家成人膽固醇教育計(jì)劃第三次報(bào)告(ATPⅢ)明確提出“糖尿病是冠心病等危癥”。溫主治等［11］發(fā)現(xiàn)與非冠心病組患者相比，冠心病組患者存在糖耐量異常和新診斷糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)分別是其1.6倍和2.3倍，然而未診斷糖尿病的冠心病住院患者普遍存在糖代謝異常，建議如有可能，全部心血管住院患者均應(yīng)常規(guī)行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)檢查。陳麗函等［12］發(fā)現(xiàn)，大鼠模擬心臟缺血再灌注情況下，SIRT1高表達(dá)抑制半胱氨酸蛋白酶3的激活，提高心肌細(xì)胞抗凋亡或衰老的能力，達(dá)到保護(hù)心肌及其活力的目的，然而SIRT1表達(dá)缺失或活性喪失則均使心肌細(xì)胞凋亡增加。

3.2 糖尿病與腫瘤 在正常細(xì)胞中SIRT1是十分重要的抗衰老、抗代謝性疾病的蛋白。而在腫瘤細(xì)胞中，正是SIRT1的抗凋亡作用，使突變細(xì)胞逃避凋亡和衰老控制，而有助于腫瘤的發(fā)生。日本一項(xiàng)流行病學(xué)資料表明，患有糖尿病的亞洲人群同未患糖尿病者相比，其腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加［13］。在多個(gè)腫瘤細(xì)胞系和實(shí)體腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)SIRTl高表達(dá)［14］。有研究表明2型糖尿病可以通過影響IR/IGF-1R信號途徑促進(jìn)乳癌的發(fā)生發(fā)展［15］。但是至今仍未有足夠的證據(jù)來明確糖尿病促進(jìn)腫瘤的發(fā)生機(jī)制，有待進(jìn)一步研究探討。

3.3 抗動(dòng)脈粥樣硬化 SIRT1通過促進(jìn)eNOS表達(dá)及刺激NO分泌而具有舒張血管的作用，還通過抑制E-選擇素的表達(dá)降低白細(xì)胞對內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，血管內(nèi)皮特異性高表達(dá)SIRTl可以阻止apoE敲除小鼠動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，并發(fā)現(xiàn)該功能SIRTI促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的存活及功能的改善有關(guān)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，高糖環(huán)境下內(nèi)皮細(xì)胞SIRTl的表達(dá)降低可能使其對p53表達(dá)的抑制作用降低，因而使細(xì)胞壽命縮短，從而促進(jìn)糖尿病血管病變的發(fā)生。朱玉等［16］對與人2型糖尿病發(fā)病過程相似的自發(fā)性2型糖尿病OLETF大鼠為模型進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)糖尿病大鼠腹主動(dòng)脈SIRTI的表達(dá)明顯下降，Cardeflini等［17］對60名2型糖尿病患者的頸動(dòng)脈斑塊進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)其TIMP-3的水平明顯下降，且與SIRTl的表達(dá)下降明顯相關(guān)。因此SIRTl的表達(dá)下降可能在糖尿病及其大血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。

3.4 保護(hù)神經(jīng)元 Araki等［18］在小鼠神經(jīng)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，SIRT1蛋白能延緩神經(jīng)細(xì)胞軸突降解，而這種降解往往發(fā)生于接觸化學(xué)藥物或從細(xì)胞體斷離的神經(jīng)細(xì)胞軸突，表明SIRTI對神經(jīng)元也有保護(hù)作用，新近研究表明，在視網(wǎng)膜變性10(rd10)的小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)在rd10鼠的感光細(xì)胞中SIRT1的神經(jīng)保護(hù)作用逐漸被減弱［19］。因此SIRT1可能改善糖尿病神經(jīng)病變有待深入研究。

3.5 保護(hù)腦組織 對培養(yǎng)的海馬切片進(jìn)行缺血預(yù)處理時(shí)發(fā)現(xiàn)提高SIRTI活性可以實(shí)現(xiàn)神經(jīng)保護(hù)作用，腦缺血再灌注時(shí)，抑制SIRT1活性后神經(jīng)保護(hù)作用即消失，表明SIRT1是腦缺血后神經(jīng)保護(hù)的重要因子之一。此外，抗氧化劑維生素E可減輕氧化應(yīng)激損傷，可能與其抑制高脂或高糖飲食引起的SIRT1水平下降有關(guān)，提示腦內(nèi)SIRTI水平受氧化應(yīng)激和能量平衡的影響［20］。

4 SIRT1指導(dǎo)臨床相關(guān)治療及其前景

4.1 SIRT1激活劑 植物產(chǎn)生的多酚類小分子物質(zhì)，如白藜蘆醇(resveratrol，Res)、漆樹黃酮(fistein)、紫鉚因(butein)是其功能的激活劑。白藜蘆醇是一種在紅葡萄酒中發(fā)現(xiàn)的植物抗毒素，它可增加細(xì)胞內(nèi)SIRTl的活性并且可模擬CR的有益作用［21］。SIRT1激動(dòng)劑可保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞不受高糖的影響，并可改善高糖環(huán)境下內(nèi)皮細(xì)胞胰島素抵抗的作用，因此白藜蘆醇在預(yù)防和治療糖尿病大血管病變中具有廣闊的前景;SIRT1抑制劑［22］如 splitomicin 、sirtinol通過活化 NFκB/p65 加強(qiáng)人類上皮細(xì)胞組織因子的表達(dá)，而且還可以誘導(dǎo)體內(nèi)動(dòng)脈血栓的形成，因此SIRT1可能是預(yù)防動(dòng)脈血栓的新靶點(diǎn)。對2型糖尿病db/db鼠的研究中發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇在AMPK/SIRT1途徑中通過激活錳超氧化物歧化酶降低尿白蛋白排泄率，并減輕腎臟的病理改變因此在防治糖尿病腎病方面發(fā)揮著積極的作用［23］。目前新型SIRT1特異性小分子激動(dòng)劑(如 SRT1720、SRT2104、SRT2183)增加SIRT1的活性的能力高于白藜蘆醇1000倍，可以產(chǎn)生與飲食限制和加強(qiáng)鍛煉的同等效應(yīng)，能改善胰島素敏感性，降低葡萄糖濃度并增加線粒體功能，但是它們大部分都處于早期階段，有待更多的研究。

4.2 SIRT1與二甲雙胍 二甲雙胍是通過激活A(yù)MPK而改善糖尿病患者的血糖的，AMPK還可同時(shí)激活SIRTl，可以通過FOXOl、FOX03a以及PPARγ等轉(zhuǎn)錄因子，進(jìn)一步調(diào)節(jié)機(jī)體的能量代謝。SIRT1可能依賴于AMPK的激活來發(fā)揮作用，有研究表明動(dòng)脈中SIRT1的表達(dá)降低可能在2型糖尿病及其大血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用［16］，而二甲雙胍可能通過升高SIRTl mRNA的表達(dá)具有保護(hù)糖尿病大血管的作用，因此SIRTl與AMPK協(xié)同激活，可能在糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化中具有潛在治療價(jià)值。

4.3 SIRT1與PPAP-γ活性激活劑 在糖尿病的治療中PPAP-γ活性激活劑——噻唑烷二酮類藥物可使胰島素敏感性增強(qiáng)，從而增強(qiáng)組織對葡萄糖的利用與攝取，但是SIRTl活性上調(diào)的藥物，將會使PPAP-γ活性降低，從而抑制脂肪的形成，這將使肥胖癥患者獲益，進(jìn)而可以改善肥胖引起的胰島素抵抗，因此有關(guān)SIRTI對PPAP-γ活性的影響有待進(jìn)一步研究。

Sirtuins作為一類抗代謝性疾病的蛋白，對人類代謝紊亂相關(guān)疾病、神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病等的治療具有潛在的治療價(jià)值，將其作為分子靶標(biāo)用于新藥研發(fā)必將對相關(guān)疾病特別是糖尿病及其血管和神經(jīng)病變的治療開辟新的途徑。

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