陳 旻，汪笑秋

（浙江省麗水市中心醫(yī)院，浙江 麗水 323000）

苯丙酮酸是一種雙羰基化合物，分子式為C9h8O3，相對(duì)分子質(zhì)量164，熔點(diǎn)157℃，易溶于乙醚、乙醇等有機(jī)溶劑，溶于熱氯仿和苯，不溶于石油醚，熱敏性強(qiáng)，通常在18℃下保存[1]。苯丙酮酸及其鈉鹽是重要的醫(yī)藥中間體，也是酶法生產(chǎn)苯丙氨酸的前體化合物。苯丙氨酸可以用作氨基酸輸液以及抗癌藥物制劑和食品的添加劑，近年來(lái)國(guó)際市場(chǎng)上對(duì)苯丙氨酸的需求量逐年增加，大大刺激了國(guó)內(nèi)外對(duì)苯丙酮酸合成的研究[1]。一水苯丙酮酸鈉微溶于水，穩(wěn)定性比苯丙酮酸要好，易于儲(chǔ)存、運(yùn)輸和使用，因此在實(shí)際工業(yè)生產(chǎn)中常制備成苯丙酮酸鈉來(lái)儲(chǔ)存[2]。苯丙酮酸及其鈉鹽的合成方法主要有α－乙酰氨基肉桂酸水解法[3－4]、海因法[5－6]、雙羰基化法、乙內(nèi)酰脲和苯甲醛合成法[5]。目前最常用以乙內(nèi)酰脲和苯甲醛為原料的合成方法，筆者比較了4種合成方法的優(yōu)缺點(diǎn)，現(xiàn)簡(jiǎn)介如下。

1 α－乙酰氨基肉桂酸水解法

此方法首先由Herbst等[7]于1939年報(bào)道，其合成路線是甘氨酸乙?；笈c苯甲醛縮合，生成的內(nèi)酯水解后得到乙酰氨基肉桂酸，酸化后得到苯丙酮酸，總收率為50％[4，8]。反應(yīng)方程式為：

該方法工藝成熟、設(shè)備簡(jiǎn)單，但生產(chǎn)成本較高，且收率不高。主要原因是與苯甲醛的縮合有一部分發(fā)生Perkin反應(yīng)，生成肉桂酸副產(chǎn)物；另外，苯甲醛部分聚合產(chǎn)生油性雜質(zhì)，使內(nèi)酯需純化處理后才能用于轉(zhuǎn)氨反應(yīng)。

2 海因法

此方法由日本的Tanaka Atsushi于1986年報(bào)道[8]。該法利用甲醛和氰化鉀制備的羥基乙腈與碳氨經(jīng)過(guò)Bucher－bergs仿反應(yīng)制得海因，再與苯甲醛經(jīng)Wheeler－Hoffman縮合反應(yīng)制得亞芐基海因，水解即得苯丙酮酸。反應(yīng)方程式為：

該方法原料易得，生產(chǎn)成本低，但由于氰化鉀有劇毒，生產(chǎn)危險(xiǎn)性大，所以此方法操作要求高，注意事項(xiàng)比較多。

3 雙羰基化法

此方法以氯芐為原料，在絡(luò)合物的催化作用下，以鈣、鎂、鋇等堿土金屬的弱堿作為中和劑，在弱極性溶劑中與一氯化碳反應(yīng)而得。與傳統(tǒng)的催化羰基化法比較，有原料易得、反應(yīng)步驟短、產(chǎn)物較易分離、收率較高等優(yōu)點(diǎn)[8－9]。目前用于制備苯丙酮酸的鈷催化劑主要有鈷的羰基絡(luò)合物（包括八羰基二鈷和四羰基鈷鹽）與異核鈷鏃絡(luò)合物兩類。氯芐雙羰基化制備苯丙酮酸的鈷催化劑為八羰基二鈷，日本和許多西方國(guó)家都對(duì)八羰基二鈷催化雙羰化反應(yīng)進(jìn)行了深入研究。此法雙羰化產(chǎn)物收率高，但八羰基二鈷不穩(wěn)定，存儲(chǔ)和運(yùn)輸都不方便，鈷作為重金屬也易對(duì)周?chē)h(huán)境造成污染。我國(guó)研究人員比較重視四羰基鈷鹽的研究，南京化工大學(xué)的范偉平等[9－10]利用含硫化物和氯化鈷代替CO2（CO）8，直接加在石灰的醇－水乳濁液中，在2.0MPa的一氧化碳?xì)怏w壓力下先合成四羰基鈷鹽，代替八羰基二鈷催化氯芐進(jìn)行雙羰基化反應(yīng)，得到了苯丙酮酸的鈣鹽。此方法大大降低了雙羰基化法制備苯丙酮酸的成本，安全系數(shù)較八羰基二鈷法高，四羰基鈷鹽的回收利用也較容易，因此比較實(shí)用。但該方法存在加壓裝置，對(duì)實(shí)驗(yàn)設(shè)備要求較高，不利于工業(yè)化推廣。

4 乙內(nèi)酰脲和苯甲醛合成法

此方法以乙內(nèi)酰脲和苯甲醛作為原料，在含有少量氨基酸的水溶液中，苯甲醛和乙內(nèi)酰脲縮合生成亞芐基乙內(nèi)酰脲，然后用堿液水解生成的亞芐基乙內(nèi)酰脲而得苯丙酮鈉，酸化即得[3]。以此為原理，有一步法和二步法兩種試驗(yàn)制備方法。其中二步法是將乙內(nèi)酰脲和苯甲醛在含有甘氨酸的水溶液中反應(yīng)，過(guò)濾、洗滌，得到中間產(chǎn)物亞芐基乙內(nèi)酰脲，于氫氧化鈉溶液中水解，反應(yīng)得到苯丙酮酸鈉。一步法省卻了中間產(chǎn)物亞芐基乙內(nèi)酰脲的精制過(guò)程，在生成的含有亞芐基乙內(nèi)酰脲的反應(yīng)液中，直接加入氫氧化鈉溶液，經(jīng)過(guò)加熱分解生成苯丙酮酸鈉。二步法對(duì)中間產(chǎn)物亞芐基乙內(nèi)酰脲進(jìn)行了精制，因此純度高于一步法而收率較低。

通過(guò)4種制備方法的比較得知，采用乙內(nèi)酰脲和苯甲醛合成法是比較理想的，該法制得的苯丙酮酸以鈉鹽形式存在，穩(wěn)定性好，易于儲(chǔ)存和運(yùn)輸，同時(shí)其原料易得，成本較低，操作簡(jiǎn)單，安全系數(shù)高，可以實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，具有良好的發(fā)展前景。

[1]肖慧萍，丘祖民，鄭典模，等.苯丙酮酸的合成[J].內(nèi)蒙古大學(xué)學(xué)報(bào)，2002，21（1）：40－46.

[2]范偉平，歐陽(yáng)平凱.苯丙酮酸及其鈉鹽的理化性質(zhì)比較[J].南京化工大學(xué)學(xué)報(bào)，1991，19（63）：24－28.

[3]崔 群，唐開(kāi)華，歐陽(yáng)平凱.苯丙酮酸的開(kāi)發(fā)應(yīng)用研究[J].南京化工學(xué)院學(xué)報(bào)，1995，17（2）：133－136.

[4]勃拉特AH.有機(jī)合成（第二集）[M].南京大學(xué)化學(xué)系有機(jī)化學(xué)教研室譯.北京：科學(xué)出版社，1964：353.

[5]田中淳，中安一雄.フエニルピン酸の制方法[J].公開(kāi)特許公報(bào)，昭61－167641.

[6]Alam Schouteeten.Process for prepatation of crystallized monohydrated soudium phenylpyruvate：US，4518800[Ρ].1985.

[7]Herbst RM，Shemin D.α－acetaminocinnamic acid[J].Organic Syntheses，1939，19：77－78.

[8]鄭 劍，歐陽(yáng)平凱.苯丙酮酸工業(yè)合成進(jìn)展[J].化工時(shí)刊，1995，9：26－28.

[9]范偉平，歐陽(yáng)平凱，馮 強(qiáng)，等.單釜合成四羰基鈷鹽和苯丙酮酸鈉鹽[J].南京化工大學(xué)學(xué)報(bào)，1996，18（4）：64－68.

[10]金子林，燕遠(yuǎn)勇，朱道亞.氯芐催化雙羰基化合成苯丙酮酸的研究[J].精細(xì)化工，1994，11（6）：44－47.