朱慶春

(皖南醫(yī)學(xué)院生理學(xué)與神經(jīng)生物學(xué)教研室 安徽蕪湖 241002)

抑郁癥是嚴(yán)重危害人類身心健康的常見(jiàn)精神疾病，被稱為“人類第一心理殺手”。其全球發(fā)病率為6.1%～9.5%，其中約15%的患者伴有自殺傾向，對(duì)社會(huì)穩(wěn)定與經(jīng)濟(jì)發(fā)展造成了很大的影響［1］。抑郁癥的病因和病理機(jī)制迄今尚不清楚，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，目前抑郁癥的研究取得了很大進(jìn)展。相關(guān)研究涉及5-HT、去甲上腺素(NE)、多巴胺(DA)、γ-氨基丁酸(GABA)等系統(tǒng)的功能不足和/或紊亂，以及神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂和受體后第二信使系統(tǒng)功能異常等多個(gè)方面。這其中又以5-HT系統(tǒng)研究的最為廣泛。有不少學(xué)者認(rèn)為5-HT系統(tǒng)中的5-HT1A受體在抑郁癥的發(fā)病和抗抑郁藥機(jī)制中起到重要作用。本文結(jié)合將結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)該受體目前的研究進(jìn)展及其臨床意義作一綜述。

1 5-HT1A受體概述

目前已知人類至少存在7種5-HT受體:即 5-HTlR、5-HT2R、5-HT3R、5-HT4R、5-HT5R、5-HT6R 和5-HT7R，每個(gè)類型又分為若干亞型。其中5-HT1受體又可以分為 5-HT1A、5-HT1B、5-HT1C、5-HT1D、5-HT1E和5-HT1F等亞型［2］。5-HT1A受體是含有421個(gè)氨基酸殘基，分子量為44 000 D的蛋白質(zhì)，屬G蛋白偶聯(lián)受體家族。人類5-HT1A受體遺傳基因位于第5號(hào)染色體q11.2－q13區(qū)域。主要分布于額葉皮層、海馬、外側(cè)隔、中縫背核、脊髓前角等部位，5-HT1A受體在邊緣系統(tǒng)的密度最高，其次是海馬、紋狀體后側(cè)和縫核。該類受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)都是通過(guò)與 Gi/Go蛋白偶聯(lián)，抑制cAMP的生成，滅活 Ca2+通道，激活 K+通道而完成的［3］。5-HT1A受體可分布在突觸前膜或突觸后膜。突觸前膜的5-HT1A受體屬自身受體，主要位于腦干中縫背核5-羥色胺能神經(jīng)元胞體-樹(shù)突，其激活能抑制5-HT神經(jīng)元電活動(dòng)，使大腦前額葉皮層5-HT神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少。突觸后膜5-HT1A受體主要位于海馬、杏仁核、額葉皮層等，可調(diào)節(jié)5-HT釋放［3］。

2 5-HT1A受體與抑郁癥的發(fā)病機(jī)制

大量的研究表明5-HT1AR與抑郁癥關(guān)系密切?？刂?-HT能神經(jīng)傳遞一個(gè)非常重要的機(jī)制就是由突觸前膜5-HT1A自身受體介導(dǎo)的自我反饋調(diào)節(jié)。中縫核5-HT1A自身受體被5-HT或激動(dòng)劑激活后，通過(guò)負(fù)反饋調(diào)節(jié)5-HT神經(jīng)元放電，可以減少神經(jīng)元的放電頻率和神經(jīng)遞質(zhì)釋放［4］。有研究認(rèn)為抑郁癥可能與5-HT1A自身受體超敏有關(guān)，他們發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者腦干中縫核區(qū)突觸前膜的5-HT1A明顯升高，這一證據(jù)說(shuō)明抑郁癥時(shí)突觸前膜5-HT1A自身受體高敏。氟西汀使中縫核區(qū)5-HT1A受體-G蛋白偶聯(lián)減少，提示5-HT1A自身受體超敏是內(nèi)源性的，可能與Gi蛋白偶聯(lián)有關(guān)［5.6］。此外有研究還發(fā)現(xiàn)重癥抑郁患者額葉皮層、顳葉皮層、邊緣皮層5-HT1AR結(jié)合廣泛下降，從而得出突觸后膜5-HT1A受體低敏的觀點(diǎn)［7］。位于突觸后膜的5-HT1A受體也是Gi、Go蛋白偶聯(lián)受體。很多研究者都認(rèn)為在抑郁癥中，海馬突觸后膜的5-HT1A受體低敏狀態(tài)可能是通過(guò)“5-HT1A受體-G蛋白偶聯(lián)-cAMP信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)”系統(tǒng)介導(dǎo)的。另外，海馬突觸后5-TH1A受體活化，增加局部膽堿能和多巴胺能神經(jīng)傳導(dǎo)，這與抑郁癥也有一定關(guān)系［8］。

也有一些研究從基因?qū)用嫒ヌ接?-HT1A受體和抑郁癥的關(guān)系。萊蒙等［9］研究了抑郁癥患者及正常對(duì)照血清樣本中提取的 DNA，利用聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)技術(shù)分析了其中的5-HT1A基因抑制區(qū)域，發(fā)現(xiàn)了在－1019位一個(gè)單核苷酸C/G的改變。實(shí)驗(yàn)顯示G(－1019)等位基因在抑郁癥組的出現(xiàn)頻率要遠(yuǎn)高于正常對(duì)照組。而且，5-HT1A純合的G(－1019)等位基因在抑郁癥出現(xiàn)的頻率至少是對(duì)照組的2倍，而在102例自殺患者中更高達(dá)4倍。斯其貝爾等［10］對(duì)284例健康志愿者通過(guò)人格量表(NEO)及立體人格問(wèn)卷(TPQ)評(píng)價(jià)其人格特征，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，攜帶G等位基因的在抑郁焦慮層面的NEO神經(jīng)過(guò)敏癥患者的得分遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于C等位基因攜帶者。該項(xiàng)研究顯示，5-HT1A受體轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)C(－1019)G功能基因多態(tài)性與抑郁表型的易患性密切相關(guān)。進(jìn)一步證實(shí)了C(－1019)G基因多態(tài)性在抑郁癥的發(fā)病機(jī)制方面所起的不可忽視的作用。

3 5-HT1A受體與抗抑郁藥

臨床研究結(jié)果證明，心理及物理治療可以用來(lái)預(yù)防抑郁癥的復(fù)發(fā)［11］。電針治療也在積極探索中［12］，但要達(dá)到滿意的療效，藥物治療仍是不可或缺，約2/3的患者可通過(guò)藥物治療取得不同療效。與5-HT1A受體相關(guān)的抗抑郁藥主要有以下兩類:

3.1 5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI) SSRI作為新一代抗抑郁藥，其作用機(jī)制就是阻斷5-HT的再攝取，使神經(jīng)突觸間隙中可供生物利用的5-HT增多，從而增強(qiáng)5-HT能神經(jīng)傳遞發(fā)揮抗抑郁作用。

SSRI口服吸收后很快就可以通過(guò)血腦屏障到達(dá)腦組織，對(duì)5-HT的再攝取抑制作用也隨即產(chǎn)生，但抗抑郁的療效直到2～4周后才會(huì)顯現(xiàn)出來(lái)。具體的原因有研究者認(rèn)為是細(xì)胞體和樹(shù)突突觸前膜的5-HT1A自身受體對(duì)5-HT系統(tǒng)的負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用造成的。在開(kāi)始用SSRI治療時(shí)，突觸間隙中5-HT濃度有所提高，通過(guò)作用于5-HT1A受體減少突觸前膜的5-HT的釋放，使突觸間隙中的5-HT濃度提高并不明顯，在較長(zhǎng)期(2～3周)應(yīng)用SSRI后，通過(guò)突觸后膜5-HT受體敏感性的提高和受體本身適應(yīng)性的調(diào)節(jié)，突觸間隙中的5-HT濃度上升，抗抑郁的療效也漸漸產(chǎn)生，這可能也是SSRI起效慢的一個(gè)最主要的原因［13］。

3.2 5-HT1A受體激動(dòng)劑 中縫核的5-HT能神經(jīng)元的胞體和末梢密集地分布著5-HT1A自主受體，而5-HT1A受體激動(dòng)劑作用于5-HT1A自主受體后，抑制投射到海馬的5-HT能神經(jīng)元放電，減少了5-HT的合成和釋放，同時(shí)，5-HT1A受體激動(dòng)劑又作用于海馬錐體神經(jīng)元的突觸后膜5-HT1A受體［14］，降低了腺苷酸環(huán)化酶的活性，使得第二信使cAMP合成減少，干擾了信號(hào)傳導(dǎo)途徑，抑制了海馬錐體神經(jīng)元的超極化。5-HT1A受體激動(dòng)劑正是通過(guò)興奮突觸前膜5-HT1A受體，減少投射到海馬的中縫核5-HT能神經(jīng)元在海馬區(qū)釋放神經(jīng)遞質(zhì)，同時(shí)又興奮突觸后膜5-HT1A受體而產(chǎn)生抗抑郁作用。目前用于臨床的大多數(shù)抗抑郁藥最大弱點(diǎn)就是滯后效應(yīng)［15］，5-HT1A受體激動(dòng)劑則能克服這一缺陷，它直接作用于海馬錐體神經(jīng)元的突觸后膜5-HT1A受體，因其儲(chǔ)備受體很少，病變前后和用藥前后受體數(shù)目變化不大，所以5-HT1A受體激動(dòng)劑能通過(guò)完全激動(dòng)突觸后膜5-HT1A受體而快速地達(dá)到抗抑郁作用［16］。

4 展望

綜上所述5-HT1A受體在調(diào)節(jié)5-HT能神經(jīng)傳遞方面的重要性，使得5-HT1A自身受體對(duì)于研究抑郁癥的發(fā)病機(jī)理和治療非常重要。當(dāng)然抑郁癥的發(fā)病是多因素共同作用的結(jié)果。5-HT1A受體的研究只是諸多研究因素中的一個(gè)方面。相信隨著對(duì)抑郁癥的發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步探索，大腦功能的機(jī)制也必然會(huì)得到進(jìn)一步揭示，也將會(huì)研制出更多安全、不良反應(yīng)小、快速有效且方便的抗抑郁藥。

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