吳華明 吳 丹 孫國(guó)平

1、安徽省肥西縣中醫(yī)院內(nèi)科，安徽 肥西 231200

2、安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，安徽 合肥 230032

1 病歷摘要

患者，女性，47歲，G2P2?；颊哂?009年11月無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)左中下腹部疼痛，2010年5月當(dāng)?shù)蒯t(yī)院盆腔B超示：盆腔不均質(zhì)實(shí)性占位，宮腔內(nèi)混合性包塊（粘膜下肌瘤？），遂于2010年5月11日于當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院行全子宮加雙附件切除術(shù)，術(shù)中見(jiàn)：左側(cè)卵巢增大約8cm×6cm×6cm，表面高低不平，質(zhì)中，淤血壞死，左側(cè)輸卵管淤血腫脹，右附件（－）。該院術(shù)后病理示：子宮粘膜下肌瘤，增生晚期宮內(nèi)膜伴內(nèi)膜息肉形成，慢性宮頸炎，輸卵管慢性炎。術(shù)后患者左腹部疼痛加重伴腰背部疼痛，復(fù)查腹部CT示：腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，求治于我院，行PET/CT示：子宮肌瘤術(shù)后，陰道殘端未見(jiàn)異常，左鎖骨上大小不等淋巴結(jié)、腹膜后腹主動(dòng)脈旁及左側(cè)髂血管旁多發(fā)腫大淋巴結(jié)，考慮惡性病變（淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能性大），于2010年5月24日收住我院。復(fù)查卵巢腫塊切片病理示：1.左側(cè)卵巢圓形細(xì)胞惡性腫瘤，免疫組織化學(xué)染色：LCA(++)，CD20(++)，CD3(-)，CD79α（+-），inhibin(-), S-100(-),Keratin(-),NSE(+-),提示為小B細(xì)胞惡性淋巴瘤2.宮頸慢性炎，子宮粘膜下肌瘤，增生期宮內(nèi)膜伴內(nèi)膜息肉形成，慢性宮頸炎，雙側(cè)輸卵管慢性炎，另側(cè)卵巢白體形成?；颊哂?010年6月2日-9月16日在我科行CHOP方案化療4周期，腹痛癥狀明顯好轉(zhuǎn)，期間復(fù)查腹盆腔CT評(píng)價(jià)療效SD。患者目前繼續(xù)化療中。

2 討 論

2.1 概述 惡性淋巴瘤是一組起源于淋巴結(jié)及其他淋巴組織的惡性腫瘤，常發(fā)生于淋巴結(jié)，也見(jiàn)于淋巴結(jié)外的組織器官，如扁桃體、咽淋巴環(huán)、胃腸道、乳腺、骨及皮膚等處[1]。其大多首先侵犯表淺或縱隔、腹膜后、腸系膜淋巴結(jié)，少數(shù)可原發(fā)于結(jié)外器官[2]。卵巢淋巴造血系統(tǒng)惡性腫瘤罕見(jiàn)，大多數(shù)繼發(fā)于全身性其他部位淋巴瘤[3]。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)關(guān)于卵巢惡性淋巴瘤的報(bào)道比較少見(jiàn)。卵巢原發(fā)性淋巴瘤約占所有非霍奇金淋巴瘤0.5%，而在所有卵巢惡性腫瘤中僅占1.5%[4]。當(dāng)然，近年有關(guān)本病的報(bào)道在增加，不能排除與病理診斷技術(shù)的發(fā)展和提高有一定關(guān)系。早年對(duì)卵巢內(nèi)是否有淋巴樣組織有爭(zhēng)議，有學(xué)者認(rèn)為卵巢內(nèi)無(wú)淋巴樣組織存在，現(xiàn)已證實(shí)正常卵巢存在集合淋巴結(jié),并且卵巢間質(zhì)、卵泡以及黃體內(nèi)散在少量淋巴細(xì)胞[5]。這為卵巢淋巴瘤的組織學(xué)來(lái)源提供了依據(jù)。Vang等提出卵巢原發(fā)性淋巴瘤的發(fā)病機(jī)制可能與卵巢的慢性炎癥相關(guān)，類(lèi)似幽門(mén)螺旋桿菌感染相關(guān)的慢性胃炎發(fā)展為黏膜相關(guān)淋巴瘤，但目前并無(wú)直接證據(jù)證實(shí)卵巢的慢性炎癥與淋巴瘤的相關(guān)性[6]。

2.2 臨床及病理學(xué)特征 本病發(fā)病年齡范圍較廣，但傾向于絕經(jīng)前，中年人多見(jiàn)，半數(shù)以上30～45歲，但也有文獻(xiàn)報(bào)道平均年齡小于20歲。最常見(jiàn)的癥狀為腹痛、腹脹、腹部包塊，發(fā)生率80%以上[6]，腫瘤較大常引起胃腸及泌尿系統(tǒng)等癥狀，如尿頻、尿急及排便有里急后重等，晚期常有消瘦、體重減輕。B癥狀(發(fā)熱、盜汗、體重減輕)很少出現(xiàn)，少部分患者可有閉經(jīng)、子宮出血等。極少數(shù)患者可以沒(méi)有癥狀，通過(guò)查體發(fā)現(xiàn)卵巢腫塊。腹盆腔包塊多較大，常出現(xiàn)雙側(cè)受累（40%-63%）[7]?？砂橛懈顾?、腹部壓痛及下肢水腫。本例患者早期出現(xiàn)腹痛并加重伴腰背部疼痛，輔檢示卵巢腫塊位于一側(cè)并伴有多處腫大淋巴結(jié)。與其他原發(fā)性卵巢惡性腫瘤表現(xiàn)相似，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，術(shù)前診斷十分困難，絕大多數(shù)患者術(shù)前均診斷為卵巢癌。本例患者系復(fù)檢卵巢腫塊切片病理確診。

卵巢的淋巴瘤有多種組織學(xué)類(lèi)型，主要以非霍奇金淋巴瘤為主，文獻(xiàn)報(bào)道中僅一例為霍奇金淋巴瘤[5]。非霍奇金淋巴瘤中彌漫大B細(xì)胞性淋巴瘤和Burkitt淋巴瘤為最常見(jiàn)的類(lèi)型[8]，其次是濾泡性淋巴瘤，小淋巴細(xì)胞淋巴瘤、淋巴母細(xì)胞性淋巴瘤、外周T細(xì)胞性淋巴瘤以及間變性大細(xì)胞淋巴瘤[9]均有個(gè)案報(bào)道。本例患者經(jīng)病理確診為NHL，屬小B細(xì)胞型，很少見(jiàn)。

2.3 診斷及分期 卵巢惡性淋巴瘤多依靠超聲、CT和MRI共同診斷[10]。彩色多普勒超聲可見(jiàn)富于血流的強(qiáng)回聲包塊，但與其他惡性腫瘤不易鑒別。CT是診斷和確定淋巴瘤分期常用的輔助診斷方法.能正確估計(jì)腫瘤的大小、浸潤(rùn)、并可對(duì)腫瘤的治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。PET掃描在治療效果的監(jiān)測(cè)以及對(duì)復(fù)發(fā)的評(píng)價(jià)方面優(yōu)于CT。尤其在鑒別是殘存腫瘤還是腫瘤的纖維化方面效果顯著[11,12]。術(shù)前抽取胸腹水尋找淋巴瘤細(xì)胞可協(xié)助診斷[13]。單純的冰凍切片不能確定診斷，易誤診為卵巢的性索間質(zhì)腫瘤。最后的診斷仍靠病理學(xué)。但本病術(shù)前腫瘤標(biāo)記物檢查、術(shù)中冰凍切片診斷均困難, 組織學(xué)分析結(jié)合多種免疫組織化學(xué)標(biāo)記才能做出最后病理診斷[14]。FOX等建議用以下標(biāo)準(zhǔn)診斷原發(fā)性卵巢淋巴瘤：(1)淋巴瘤局限于卵巢，所有證據(jù)都證明卵巢外無(wú)腫瘤；或直接播散卵巢最近淋巴結(jié)及組織結(jié)構(gòu)。(2)外周血及骨髓無(wú)任何異常細(xì)胞。(3)若遠(yuǎn)離卵巢的組織器官還有淋巴瘤發(fā)生，那么至少應(yīng)在卵巢出現(xiàn)病變幾個(gè)月后出現(xiàn)。原發(fā)性卵巢淋巴瘤(primary ovarian lymphoma, POL)的診斷標(biāo)準(zhǔn)目前尚未統(tǒng)一, 按1988年Fox提出的標(biāo)準(zhǔn): (1) 臨床上病變僅局限于卵巢, 經(jīng)全身檢查未能發(fā)現(xiàn)身體其它處存在淋巴瘤, 方可考慮原發(fā)于卵巢, 但尚需排除鄰近淋巴結(jié)或器官的惡性淋巴瘤擴(kuò)散或浸潤(rùn)至卵巢。(2) 外周血及骨髓應(yīng)無(wú)任何異常細(xì)胞。(3) 若遠(yuǎn)方部位出現(xiàn)復(fù)發(fā)性淋巴瘤必須與原發(fā)淋巴瘤相隔6月以上。(4) 既往無(wú)淋巴瘤病史。而Vang等[15]的研究中提出, 如果按照以上診斷標(biāo)準(zhǔn), 有一部分伴有播散的POL將會(huì)被排除, 并提出女性生殖系統(tǒng)原發(fā)性惡性淋巴瘤(primary female gen ital system lymphoma,PFGSL) 的診斷標(biāo)準(zhǔn): (1) 以生殖系統(tǒng)器官病變?yōu)橹饕憩F(xiàn), 且為首發(fā)癥狀, 可累及鄰近生殖器官或淋巴結(jié), 其余同F(xiàn)ox 2、3、4。由于NHL形態(tài)的多樣性及結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，尚需與卵巢的原發(fā)腫瘤鑒別，如無(wú)性細(xì)胞瘤、高鈣型小細(xì)胞癌、成人型顆粒細(xì)胞瘤、分化差的支持一問(wèn)質(zhì)細(xì)胞瘤、肺型小細(xì)胞癌及腹腔內(nèi)結(jié)締組織小圓細(xì)胞瘤等。應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法具有鑒別診斷價(jià)值。本例患者中年女性，有多次生育史，既往無(wú)淋巴瘤病史，體征與常見(jiàn)卵巢惡性腫瘤難以鑒別，術(shù)前各項(xiàng)檢查未能明確腫瘤類(lèi)型，術(shù)前外周血檢查未發(fā)現(xiàn)異常細(xì)胞，而第一次病理檢查時(shí)由于沒(méi)有進(jìn)行免疫組化檢測(cè)，導(dǎo)致病理誤診，表明免疫組化檢測(cè)在淋巴瘤診斷中的重要性[16]。

目前對(duì)于卵巢原發(fā)淋巴瘤尚無(wú)統(tǒng)一的分期標(biāo)準(zhǔn)，可以按照Ann Arbor分期系統(tǒng)或卵巢腫瘤FIGO分期標(biāo)準(zhǔn)[17]。Ann Arbor最初是霍奇金病的分期方法，而卵巢淋巴瘤屬于結(jié)外淋巴瘤，因此有一定局限性。例如，若腫瘤局限于雙側(cè)卵巢，而無(wú)其他部位受侵，按照FIGO分期法為Ⅰb期，但按照Ann Arbor分期法則為Ⅳ期，顯然后者并未如實(shí)反映疾病狀況，對(duì)疾病預(yù)后的判斷可能產(chǎn)生偏差[18]。不過(guò)本例患者按照兩種分期法均為Ⅲ期。

2.4 治療 目前淋巴瘤的治療根據(jù)不同分期及惡性程度，提倡個(gè)體化及綜合治療，因術(shù)前診斷較困難，目前多采用手術(shù)及放化療聯(lián)合的方法。手術(shù)不僅可明確病理類(lèi)型及臨床分期，而且經(jīng)腫瘤減滅術(shù)后可提高化療療效。術(shù)式視病變范圍及患者的年齡等具體情況而定，早期可采用單側(cè)附件、大網(wǎng)膜切除或全子宮、雙附件及大網(wǎng)膜切除，晚期多部位、多臟器受累時(shí)，可酌情行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，有利于提高術(shù)后放化療效果。因本瘤對(duì)化療敏感，因此應(yīng)及時(shí)充分化療。術(shù)后多個(gè)療程的化療，有助于防止遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，提高遠(yuǎn)期療效。如術(shù)前能確診，先行化療，使腫瘤包塊縮小及病變范圍縮小后再行手術(shù)治療，可能會(huì)達(dá)到更好的效果。文獻(xiàn)報(bào)道有眾多化療方案，以CHOP方案為主，CD20陽(yáng)性的淋巴瘤推薦美羅華化療。NCCN指南中要求至少化療6個(gè)療程。該病對(duì)放療也較敏感。對(duì)于病變發(fā)展迅速或范圍廣泛的病例，應(yīng)先行化療，再對(duì)局部行姑息性放療，以控制腫塊及鞏固療效。對(duì)淋巴結(jié)或鄰近組織有浸潤(rùn)或腹水不能行化療、化療后仍有腫瘤殘留或復(fù)發(fā)的病例，可考慮放療。

2.5 預(yù)后 大多數(shù)報(bào)道的卵巢原發(fā)性淋巴瘤預(yù)后不良, Dao認(rèn)為[19]POL較其它結(jié)外淋巴瘤更具侵蝕性，早期廣泛轉(zhuǎn)移，蔓延至闊韌帶、子宮、輸卵管等，亦可轉(zhuǎn)移至主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)、肝、脾、骨髓等，5年生存率為7%～38%,大部分在診斷后半年至1年內(nèi)死亡。Chorlton等[20]報(bào)道了12例卵巢原發(fā)淋巴瘤，患者的存活從4個(gè)月至35個(gè)月不等，中位生存時(shí)間為44個(gè)月。但是近年來(lái)普遍認(rèn)為,真正的卵巢原發(fā)性淋巴瘤通常具有較好的預(yù)后[21-23]。經(jīng)過(guò)治療的卵巢原發(fā)性淋巴瘤患者5 年生存率達(dá)到80%[24],雙側(cè)病變和晚期患者預(yù)后較差[25]。而繼發(fā)性卵巢淋巴瘤預(yù)后普遍比原發(fā)性卵巢淋巴瘤差,其五年生存率僅為33%[6]。原發(fā)性卵巢淋巴瘤的預(yù)后與多種因素有關(guān)，包括臨床分期、組織學(xué)類(lèi)型、國(guó)際預(yù)后指數(shù)（IPI）、治療方案等。而Vang等[6]統(tǒng)計(jì)的9例DLBCL1年生存率為100% ,5年生存率44.4%。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)報(bào)道[26]的11例病例5年生存率為40.9%。組織學(xué)類(lèi)型是重要的預(yù)后因素。臨床較為多見(jiàn)的B細(xì)胞來(lái)源則有較高的生存率[27]。Nakamura等[28]報(bào)道2例外周T細(xì)胞自然殺傷細(xì)胞淋巴瘤累及卵巢的，預(yù)后不良。2008NCCN指南強(qiáng)調(diào)預(yù)后判斷最好采用IPI。經(jīng)聯(lián)合治療能明顯改善患者的預(yù)后。

2.6 小結(jié) 原發(fā)性卵巢淋巴瘤罕見(jiàn)，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，術(shù)前診斷十分困難，多系術(shù)后病理結(jié)合免疫組化標(biāo)記結(jié)果明確診斷。目前治療上以手術(shù)聯(lián)合放化療為主。但鑒于該腫瘤發(fā)生率低且各文獻(xiàn)報(bào)道病例數(shù)較少,對(duì)其臨床生物學(xué)行為需要積累更多的資料進(jìn)一步研究，從而提高患者術(shù)前診斷率，便于鑒別原發(fā)性與繼發(fā)性，進(jìn)一步提高患者遠(yuǎn)期生存率。

1.劉英，梅卓賢.原發(fā)性卵巢惡性淋巴瘤4例臨床分析[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2001，36(2)：119-120.

2.馬民瑞.宮頸原發(fā)非霍奇金淋巴瘤1例[J].罕少疾病雜志，2003,10（4）

3.Chishima F , Hayakawa S , Ohta Y, et al. Ovarian Burkitt’s lymphoma diagnosed by a combination of clinical features ,morphology , immunophenotype , and molecular findings and successfully managed with surgery and chemotherapy [J] . Int J Gynecol Cancer , 2006 ,16(1) :337-343.

4.Dimopoulos MA, Daliani D, Pugh W, Gershenson D, Cabanillas F, Sarris AH. Primary ovarian non-Hodgkin’s lymphoma: outcome after treatment with combination chemotherapy[J]. Gynecol Oncol 1997;64:446–450.

5.Iyengar P , Ismiil N , Deodhare S.Precursor B-cell lymphoblastic lymphoma of the ovaries : an immunohistochemical study and review of the literature [J].Int J Gynecol Pathol,2004,23(2) :193-197.

6.Vang R,Medeiros LJ,Warnke RA,et al. Ovarian non-Hodgkin’s lymphoma：a clinicopathologic study of eight primary cases[J].Mod Pathol，2001,14(11)：1093-1099.

7.Niitsu N,et al. Ovarian follicular lymphoma:a case report and review of the literature[J].Ann Hemaol,2002,81:654-658.

8.Kosari，F(xiàn).et a1.Lymphomas of the female genital tract：a study of 186 cases and review of the literature[J].Am J Surg Pathol，2005.29(11)：1512—1520.

9.Chong，A L ，et a1.Anaplastic large cell lymphoma of the ovary in a pediatric patient[J].J Pediatr Hematol Oncol. 2009.31(9)：702—704.

10Crawshaw J，Sohaib SA，Wotherspoon A，et a1.Primary non-Hodgkin’s lymphoma of the ovaries：imaging findings[J].Br J Radi01.2007，80(956)：e155—158.

11.Ak I.F-18 FDG imaging of all asymptomatie sacrococeygeal pilonidal sinus in a patient with malignant discus[J].Clin Nucl Med,2007,32(10)：822—824.

12.Ab Humid S，Wastie ML.Primary non—Hodgkin’s lymphoma presenting as a uterine cervical mass[J].Singapore Med J，2008，49(3)：e73—75.

13.Chishima F，Hayakawa S，Ohm Y，et a1.Ovarian Burkitt’s lymphoma diagnosed by acombination of clinical features，morphology，immunophenotype，and molecular findings and successfully man.aged with surgery and chemotherapy[J].Int J Gynecol Cancer，2006,16［Suppl 1］：337-343.

14.鄭曉林，陳曌,結(jié)外型淋巴瘤CT、MRI分析[J]中國(guó)CT和MRI雜志，2009, 7(1).

15.Vang R,M edeiro sLJ , Fuller GN , et al.Non-Hodgkin’s lymphoma involving the gyneco logic tract: a review of 88 cases[J]. A dv A nat Patho l, 2001, 8 (4) : 200- 217.

16.肖慶，張亞卓，羅麟，等.鞍區(qū)淋巴瘤 l 例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].罕少疾病雜志，2002，9(6).

17.Ambulkar，I.and R.Nair.Primary ovarian lymphoma：report of cases and review of literature[J].Leuk Lymphoma.2003. 44(5)：825—827.

18.石遠(yuǎn)凱.淋巴瘤[M].北京：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2007:343.

19.Dao AH.Malignant lymphoma of the ovary[J].Gyneeol Oncol，1998，70：134-140.

20.Diprose P，Herbertson MJ，O’Shaughnessy D，et a1.Reducing allogeneic transfusion in cardiac surgery：a randomized double—blind placebo-controlled trial of antifibrinolyfic therapies used in addition to intra-operatiVe cell salvage [J]. BRIT J ANAESTH，2005，94(3)：271—278.

21.Lanjewar DN，Dongaonkar DD.HIV-associated primary non-Hodgkin’s lymphoma of ovary：a case report[J].Gynecol Oncol，2006.102(3)：590-592.

22.NCCN Updates Non-Hodgkin’S Lymphoma Guidelines 2008.Available at：http：//www.nccn.org

23.周風(fēng)智，張國(guó)楠.女性生殖系統(tǒng)原發(fā)性惡性淋巴瘤9例臨床分析[J].中國(guó)婦產(chǎn)科臨床雜志，2005，6(6)：409-412.

24.Perlman S , Ben2Arie A , Feldberg E , et al.Non-Hodgkin’s lymphoma presenting as advanced ovarian cancer-a case report and review of literature [J] . Int J Gynecol Cancer , 2005 , 15 (3) :554 -557.

25.Vang R , Medeiros LJ , Deavers MT. Current problems with staging lymphomas involving the ovary [J] . Am J Surg Pathol , 2006 , 30(9) :1202 - 1203.

26.郭琤琤, 黃巖, 翟林柱, 等. 卵巢原發(fā)淋巴瘤的臨床病理特征及相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J]. 臨床腫瘤學(xué)雜志,2007, 12 (7) : 494-497.

27.Ambulkar I，Nair R.Primary ovarian lymphoma：report of cases and review of literature[J].Leuk Lymphoma，2003，44(5)：825-827.

28.Nakamura s，Kato M，Ichimura K ,et al.Peripheral T／natural killer-cell lymphoma involving the female genital tract：a clinicapathologic study of 5 cases[J].Int JHematol，2001，73(1)：108-114.